血栓通片(血栓通片说明)

专利名称：复方血栓通口服制剂及其制备方法

技术领域：

本发明涉及一种以植物中草药为原料制成的治疗视网膜静脉阻塞、中心性浆液性脉络视网膜病变及冠心病心绞痛的治疗药物，尤其是复方血栓通口服制剂，本发明还涉及该药物的制备方法，以本发明制备的各种制剂命名为复方血栓通加上剂型名称。

背景技术：

本产品用于治疗血瘀兼气阴两虚症的暴盲(视网膜静脉阻塞)、中心性浆液性脉络视网膜病变及冠心病心绞痛。与本品治疗适应症最接近的药品为血栓通注射液、血塞通片、血塞通制剂。该类药品的活性成分是人参总皂苷，是三七的主要成分，具有抑制血小板聚集、降低血粘度等作用。目前已证实，这主要是以Rg1为代表的三醇型皂甙的作用，二醇型皂甙并无此效果。其作用机理是Rg1可使血小板内cAMP含量增加，减少血栓素A2(TXA2)的生成，但三七这一作用的产生，需要一定的时间。体内试验时，家兔静脉注入或喂饲人参总皂甙200mg/kg，每日1次，需要连续20日，才出现明显作用。提示临床用以治疗血栓性疾患时，如用药时间过短可能无效。人参总皂苷对抑制血小板聚集、降低血粘度虽有一定作用，但对视网膜静脉阻塞等疾病的治疗作用仍不够强大。如能从别的机制加强抑制血小板聚集功能，形成多环节抑制，其作用更强。同时，如能改善微循环、激活纤溶，则疗效更好。但人参总皂苷对这些系统作用较弱。另外，由于血栓通注射液需静脉给药，长期治疗会给病人带来额外痛苦，如改变为口服给药，病人的依从性增加。

发明内容

本发明的目的在于提供一种更有效地治疗视网膜静脉阻塞、中心性浆液性脉络视网膜病变及冠心病心绞痛的治疗药物。

本发明的另一目的是提供该药物的制备方法。

本发明的解决方案是基于祖国医学对视网膜静脉阻塞、中心性浆液性脉络视网膜病变、冠心病心绞痛机理的认识及治疗原则，参考现代药理研究成就，从祖国医药宝库中，筛选出具有活血化，益气养阴的天然植物药，按中医理论组方，提取精华，使其发挥抑制血小板聚集、改善微循环、激活纤溶系统，增加冠脉血流量等作用，并在中医药理论指导下组方，疗效显著。方中重用三七活血化，为方中君药；黄芪补益脾肺气，以治气虚；气旺亦有助于血行，为方中臣药；丹参助君药，以加强活血化之功，玄参滋养肝肾之阴，合丹参并有清热作用，以治肝肾阴虚或有热象者，共为方中佐使药。诸药合用，使血得化，气阴虚得补，内热得清，则诸症自愈。在属于血阻络，气阴两虚者而又偏于气虚血者，立法上应以活血化为主，益气养阴为辅。本发明遵循中医药理论，其药理作用明显强于三七单方，而临床上治疗视网膜静脉阻塞、中心性浆液性脉络视网膜病变、冠心病心绞痛等疾病时，其治疗效果又优于复方丹参片与生脉饮的联合用药。

本发明药物由下列组份制成(用量为重量份)三七32.6～82.6 黄芪6.5～32.6 丹参4.3～17.3 玄参6.5～32.6制备本发明药物的配方优选重量(份)配比范围是三七39.3～71.7 黄芪10.9～26.1 丹参6.5～13 玄参10.9～26.1本发明药物的最佳重量(份)配比是三七54.4黄芪17.3丹参11玄参17.3将上述各组份制成本发明药物的第一种生产方法是(1)先将三七粉碎成粗粉，以40-95％乙醇浸渍超声波提取(室温～78℃)二次，第一次1～48小时，第二次0.5～48小时，过滤，合并滤液，回收乙醇，浓缩成稠膏；(2)黄芪、丹参、玄参三味药材以50％～95％乙醇加热回流二次，第一次3小时，第二次2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.20～1.35；(3)二种浸膏按投料量的比例混合，加入聚乙二醇，其浸膏∶聚乙二醇比例为1∶0.8～6.0。

(4)加热溶解至药液温度60℃～90℃时滴丸，冷却剂用二甲基硅油或植物油或液状石蜡，冷却剂温度控制在2℃～20℃，滴丸重25mg/粒～100mg/粒。

将上述各组份制成本发明药物的第二种生产方法是(1)先将三七粉碎成粗粉，以乙醇超声波提取二次，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩成稠膏；(2)黄芪、丹参、玄参三味药材以乙醇加热回流二次，滤过，合并滤液，回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.20～1.35，；(3)二种浸膏按投料量的比例混合，加入蔗糖或其它可溶性药用辅料，混合均匀，造粒，过筛，烘干，过筛，分装，制成复方血栓通颗粒剂。

将上述各组份制成本发明药物的第三种生产方法是(1)先将三七粉碎成粗粉，以乙醇超声波提取二次，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩成稠膏；(2)黄芪、丹参、玄参三味药材以乙醇加热回流二次，滤过，合并滤液，回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.20～1.35，；(3)二种浸膏按投料量的比例混合，加入适量药用辅料，混合制粒，烘干，压片，制成复方血栓通片剂。

将上述各组份制成本发明药物的第四种生产方法是(1)先将三七粉碎成粗粉，以乙醇超声波提取二次，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩成稠膏；(2)黄芪、丹参、玄参三味药材以乙醇加热回流二次，滤过，合并滤液，回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.20～1.35，；(3)二种浸膏按投料量的比例混合，加入适量药用辅料，混合制粒，烘干，过筛，装入硬胶囊制成的复方血栓通胶囊剂。

将上述各组份制成本发明药物的第五种生产方法是(1)先将三七粉碎成粗粉，以乙醇超声波提取二次，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩成稠膏；(2)黄芪、丹参、玄参三味药材以乙醇加热回流二次，滤过，合并滤液，回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.20～1.35，；(3)二种浸膏按投料量的比例混合，加入纯化水，搅拌均匀，过滤，滤液装瓶灭菌，制成复方血栓通合剂(口服液)。

本发明是有三七、黄芪、丹参、玄参四味药物组成，经药理研究证实及药物临床使用结果表明，本发明具有如下药理作用、优点1、复方血栓通制剂具有缩短小鼠凝血时间，促进止血的作用，其作用强度与单方三七一样。

2、复方血栓通制剂能促进家兔体外血块的溶解，其作用强度明显比单方三七强。

3、复方血栓通制剂具有增加青蛙血管灌流量，扩张血管的作用，其作用比单方三七好。

4、复方血栓通制剂具有降低血栓重量，抗大白鼠血柱形成的作用，其作用明显比单方三七强。

5、复方血栓通制剂具有增加大白鼠颈总动脉血流量的作用，其作用比单方三七强。

6、复方血栓通制剂能增加大鼠肠系膜细动脉和细静脉的口径，但不影响血流速度和血压，其作用优于单方三七。

7、复方血栓通制剂能显著改善缺血家犬心电图的∑-ST、N-ST，其作用与地奥心血康相似。

8、复方血栓通制剂能明显改善实验性犬心肌缺血时的心脏血流动力学的+dp/dtmax和-dp/dtmax，其作用与地奥心血康相似。

9、复方血栓通制剂能降低犬血浆的乳酸含量和LDH含量，缓解缺血时心肌造成的损害，并且SOD含量高于缺血组，表明其具有清除自由基的作用。

10、复方血栓通制剂对实验性急性心肌缺血大鼠的心电图有明显的改善作用，与地奥心血康的作用相似。

11、复方血栓通制剂能明显延长小鼠的存活时间。

12、复方血栓通制剂能显著改善急性血大鼠的血液流变学，以对低切、高切血粘度影响最显著。

13、本发明选用天然植物药为原料，各组份符合药政法规定；利用各味中药的综合作用治疗视网膜静脉阻塞等症，无化学成份，对人体无毒无害。

14、本发明无须煎煮，无苦涩感，服用方便，使用安全，病人无痛苦。

15、实验结果还表明，该药物除了具有单方三七的止血、消炎、镇痛和滋阴补气效能外，其促进血块溶解、抗血栓、扩张血管、增加血流量、改善微循环等药理作用明显优于单三七。显示出该药物既具有单方三七的作用，又具有在活血化方面明显比单方三七强的特点，认为这些作用是该药物治疗眼底血管性疾病等取得明显效果的药理基础。同时，复方血栓通制剂能显著改善家犬心电图的∑-ST，N-ST，血液动力学的+dp/dtmax和-dp/dtmax，能降低犬血浆的乳酸含量和LDH含量，改善急性心肌缺血大鼠的心电图变化，改善急性血大鼠的血液流变学，能明显延长小鼠的存活时间，以上药理作用与地奥心血康相近。这些作用被认为是该药治疗心绞痛的药理基础。

为表明本发明药物对视网膜静脉阻塞的治疗效果，本发明经743例系统临床观察，治疗血兼气阴两虚症385例，临床治愈率27.4％，显效及以上率61.7％，总有效率90.8％，中医症候疗效可以说明，该药物确实具有活血化、益气养阴的功效；治疗视网膜静脉阻塞203例，临床治愈率11.7％，显效及以上率52.7％，总有效率86.3％，血栓通制剂治疗中心性浆液性脉络视网膜病变155例156眼，临床治愈率37.8％，显效及以上率65.7％，总有效率94.9％；视网膜静脉阻塞患者视力改善提高，眼底静脉怒张减轻，眼底出血吸收消退，眼底荧光血管造影可见静脉充盈时间缩短，血管渗漏消失或减轻，黄斑囊样水肿有所减轻或消退，中心性浆液性脉络视网膜病变患者视力显著提高，视网膜水肿消退，视网膜渗出吸收，眼底中心凹光发射重新出现，眼底荧光血管造影未再见渗漏或渗漏程度减轻，临床治疗得到客观检测的证明，因而治疗是确切的，可靠的。由于目前未见有治疗视网膜静脉阻塞、中心性浆液性脉络视网膜病变的活血化、益气养阴的阳性对照中成药，因而在中医药理论指导下选择复方丹参片加生脉饮口服液作为对照用药应该是合理的，临床研究的随机对照实验是成功的，视网膜静脉阻塞治疗组与对照组在病例来源、性别、年龄、病程、眼别、阻塞部位、中医症候积分、视力、眼底静脉怒张程度、眼底出血程度及眼底荧光血管造影等方面均有较好的可比性，视网膜静脉阻塞治疗组的综合治疗、中医症候疗效、视力疗效、减轻视网膜怒张疗效，视网膜出血疗效、缩短静脉充盈时间、消退黄斑囊样水肿等方面均优于对照组。中心性浆液性脉络视网膜病变治疗组的综合疗效、中医症候疗效、视力疗效、消退视网膜水肿及渗出、恢复中心凹光发射、消除减轻血管渗漏等方面均优于对照组。总结以上情况，治疗药物的疗效优于对照药物疗效的结论是可靠的。该药物改善血液流变学的粘、浓、聚状态，调节脂质代谢，降低TG和TG提高HDL-C，这些作用对防治血栓性疾病，防治动脉粥样硬化有一定的意义。同时，该药物临床上未见不良反应，150例治疗组治疗前、后进行血常规、尿常规、血GPT、血BUN和心电图等检测未见异常者，说明本品对心、肝、肾和周围血象无毒副作用，使用是安全的。

为表明本发明药物对冠心病心绞痛的治疗效果，本发明以复方丹参片、生脉饮的联合用药用为对照药，系统观察治疗冠心病心绞痛的效果。临床总疗效分别为中医证候疗效治疗组痊愈率为26.5％，显效率为42.2％，有效率为28.4％，无效率2.9％；对照组痊愈率为22.2％，显效率为31.7％，有效率为42.9％，无效率3.2％。经统计学处理，两组比较，差异无显著性意义。

胸痹症状疗效治疗组显效率为51.9％，有效率为47.1％，无效率1.0％；对照组显效率为34.9％，有效率为63.5％，无效率1.6％。经统计学处理，两组比较，差异有显著性意义。

心电图疗效治疗组显效率为22.6％，有效率为35.5％，无效率39.8％，加重2.1％；对照组显效率为18.2％，有效率为12.7％，无效率69.1％。经流计学处理，两组比较，差异有显著性意义。

心电图S-T段改善比较，经统计学处理，两组差异有显著性意义。

心电图T波改变比较，经统计学处理，两组差异无显著性意义。

上述结果表明，复方血栓通制剂对于血兼气阴两虚证胸痹(稳定型劳累性心绞痛)患者有较好的临床疗效，中医证候疗效与对照组相似，胸痹症状疗效、心电图疗效优于对照组。

临床症状、体征疗效结果表明两组治疗后，患者心绞痛发作次数、持续时间、疼痛程度，胸闷，心悸，气短，倦怠懒言，头晕目眩等临床症状均有明显改善，硝酸甘油用量明显减少，但两组比较，差异无显著性意义。提示复方血栓通制剂治疗后能明显改善患者的临状、体征，与对照组相似。

不良反应观察表明治疗组有1例刚服药时偶感胃不适，在加用维生素B6，10毫克，一天三次，一周后胃部不适感消失；对照组1例于服药第五天出现恶心，未停药，也未采取处理措施，患者症状自行好转。

上述资料表明，复方血栓通制剂的临床应用安全有效的。

本发明药物的服用方法为3粒/次，日服三次，1个月为一疗程。

具体实施例方式

按下述配比称取原料(克)三七250黄芪80丹参50玄参80将上述各组份制成本发明药物的第一种生产方法是先将三七粉碎成粗粉，以50％乙醇浸渍超声波提取二次，第一次28小时，第二次5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩成稠膏；其余黄芪等三味药材以50％乙醇加热回流二次，第一次3小时，第二次2小时，过滤，合并滤液，回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.2～1.35；上述二种浸膏按投料量的比例混合，加入聚乙二醇(其浸膏∶聚乙二醇比例为1∶0.8～6.0)。加热溶解至药液温度80℃～85℃时滴丸，冷却剂用二甲基硅油，冷却剂温度控制在10～15℃，滴丸重50mg/粒，制成复方血栓通滴丸即可。

将上述各组份制成本发明药物的第二种生产方法是先将三七粉碎成粗粉，以50％乙醇浸渍超声波提取二次，第一次28小时，第二次5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩成稠膏；其余黄芪等三味药材以50％乙醇加热回流二次，第一次3小时，第二次2小时，过滤，合并滤液，回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.2～1.35；上述二种浸膏按投料量的比例混合，加入蔗糖或其它可溶性药用辅料，混合均匀，造粒，过筛，烘干，过筛，分装，制成复方血栓通颗粒剂。

将上述各组份制成本发明药物的第三种生产方法是先将三七粉碎成粗粉，以50％乙醇浸渍超声波提取二次，第一次28小时，第二次5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩成稠膏；其余黄芪等三味药材以50％乙醇加热回流二次，第一次3小时，第二次2小时，过滤，合并滤液，回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.2～1.35；上述二种浸膏按投料量的比例混合，加入适量药用辅料，混合制粒，烘干，压片，制成复方血栓通片剂。

将上述各组份制成本发明药物的第四种生产方法是先将三七粉碎成粗粉，以50％乙醇浸渍超声波提取二次，第一次28小时，第二次5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩成稠膏；其余黄芪等三味药材以50％乙醇加热回流二次，第一次3小时，第二次2小时，过滤，合并滤液，回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.2～1.35；上述二种浸膏按投料量的比例混合，加入适量药用辅料，混合制粒，烘干，过筛，装入硬胶囊制成的复方血栓通胶囊剂。

将上述各组份制成本发明药物的第四种生产方法是先将三七粉碎成粗粉，以50％乙醇浸渍超声波提取二次，第一次28小时，第二次5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩成稠膏；其余黄芪等三味药材以50％乙醇加热回流二次，第一次3小时，第二次2小时，过滤，合并滤液，回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.2～1.35；上述二种浸膏按投料量的比例混合，加入纯化水，搅拌均匀，过滤，滤液装瓶灭菌，制成复方血栓通合剂(口服液)。

权利要求

1.一种以植物中草药为原料制成的治疗视网膜静脉阻塞、中心性浆液性脉络视网膜病变及冠心病心绞痛的治疗药物，尤其是复方血栓通口服制剂，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的药物三七32.6～82.6 黄芪6.5～32.6 丹参4.3～17.3 玄参6.5～32.6

2.根据权利要求1所述的治疗药物，其特征在于其中各原料的重量配比是三七39.3～71.7 黄芪10.9～26.1 丹参6.5～13 玄参10.9～26.1

3.根据权利要求1所述的治疗药物，其特征在于其中各原料的重量配比是三七54.4黄芪17.3丹参11玄参17.3

4.根据权利要求1、2或3所述的治疗药物，其特征在于所说的药物是任何一种药剂学上所说的剂型。

5.根据权利要求4所述的治疗药物，其特征在于所说的药剂是复方血栓通的所有口服剂型。

6.根据权利要求1所述的治疗药物的制备方法，其特征在于(1)先将三七粉碎成粗粉，以乙醇浸渍超声波提取二次，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩成稠膏；(2)黄芪、丹参、玄参三味药材以乙醇加热回流二次，滤过，合并滤液，回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.20～1.35，；(3)二种浸膏按投料量的比例混合，加入聚乙二醇，其浸膏∶聚乙二醇为1∶0.8～6.0。(4)加热溶解至药液温度60℃～90℃时滴丸，冷却剂用二甲基硅油或植物油或液状石蜡，冷却剂温度控制在2～20℃，用滴丸机滴丸，丸重25～100mg/粒，制成复方血栓通滴丸剂。

7.根据权利要求1所述的治疗药物的制备方法，其特征在于(1)先将三七粉碎成粗粉，以乙醇超声波提取二次，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩成稠膏；(2)黄芪、丹参、玄参三味药材以乙醇加热回流二次，滤过，合并滤液，回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.20～1.35，；(3)二种浸膏按投料量的比例混合，加入蔗糖或其它可溶性药用辅料，混合均匀，造粒，过筛，烘干，过筛，分装，制成复方血栓通颗粒剂。

8.根据权利要求1所述的治疗药物的制备方法，其特征在于(1)先将三七粉碎成粗粉，以乙醇超声波提取二次，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩成稠膏；(2)黄芪、丹参、玄参三味药材以乙醇加热回流二次，滤过，合并滤液，回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.20～1.35，；(3)二种浸膏按投料量的比例混合，加入适量药用辅料，混合制粒，烘干，压片，制成复方血栓通片剂。

9.根据权利要求1所述的治疗药物的制备方法，其特征在于(1)先将三七粉碎成粗粉，以乙醇超声波提取二次，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩成稠膏；(2)黄芪、丹参、玄参三味药材以乙醇加热回流二次，滤过，合并滤液，回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.20～1.35，；(3)二种浸膏按投料量的比例混合，加入适量药用辅料，混合制粒，烘干，过筛，装入硬胶囊制成的复方血栓通胶囊剂。

10.根据权利要求1所述的治疗药物的制备方法，其特征在于(1)先将三七粉碎成粗粉，以乙醇超声波提取二次，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩成稠膏；(2)黄芪、丹参、玄参三味药材以乙醇加热回流二次，滤过，合并滤液，回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.20～1.35，；(3)二种浸膏按投料量的比例混合，加入纯化水，搅拌均匀，过滤，滤液装瓶灭菌，制成复方血栓通合剂(口服液)。

全文摘要

本发明是一种以植物中草药为原料制成的治疗视网膜静脉阻塞、中心性浆液性脉络视网膜病变及冠心病心绞痛的复方血栓通口服制剂及其制备方法，它是以三七、黄芪、丹参、玄参为原料，分别将三七、黄芪等其它三味药材制成浸膏，再将两种浸膏按比例混合后按以下不同生产方法制成复方血栓通药物加热溶解制成滴丸，用冷却剂冷却后制成滴丸；加入蔗糖或其它可溶性药用辅料，混合均匀，造粒，过筛，烘干，过筛，分装，制成颗粒剂；加入适量药用辅料，混合制粒，烘干，压片，制成片剂；加入适量药用辅料，混合制粒，烘干，过筛，装入硬胶囊制成的胶囊剂；加入纯化水，搅拌均匀，过滤，滤液装瓶灭菌，制成合剂(口服液)。本发明配方及制作方法独特，治疗效果显著。

文档编号A61P9/10GK1425412SQ02149700

公开日2003年6月25日 申请日期2002年12月23日 优先权日2002年12月17日

发明者胡兆科 申请人:广东众生药业股份有限公司