尼美舒利副作用(尼舒利药片)

可能性评分：A（临床明显肝损伤的确定原因）

【药物简介】

尼美舒利是一种对COX-2具有相对特异性的非甾体抗炎药（NSAID），在美国不可用，但在其他国家广泛用于治疗急性疼痛。尼美舒利与治疗期间短暂血清酶升高的低比率有关，但也与许多临床上明显的急性肝损伤有关，这些急性肝损伤可能很严重，并可能导致急性肝衰竭、需要紧急肝移植和死亡。

【药物背景】

尼美舒利是一种独特的非甾体抗炎药，具有基本的磺胺类结构。与其他非甾体抗炎药一样，尼美舒利抑制环氧化酶（COX），从而阻止在疼痛和炎症途径中起重要作用的前列腺素的形成。然而，与大多数传统非甾体抗炎药不同，尼美舒利对COX-2活性具有相对特异性，COX-2活性是与疼痛途径最密切相关的形式，而COX-1具有胃粘膜细胞保护和血小板功能的主要作用。尼美舒利具有通过COX-2作用介导的镇痛、解热和抗炎活性，但对血小板功能或与COX-1活性相关的胃细胞保护作用的丧失影响相对较小。尼美舒利起效快，除环加氧酶作用外，还有其他活性，可能在其抗炎和镇痛作用中起重要作用。尼美舒利从未在美国上市，但自20世纪90年代推出以来已在世界许多国家广泛使用。目前的适应症因国家而异，但通常限于轻度至中度急性疼痛，成人的推荐剂量为100毫克，每天两次，持续不超过15天。一般不推荐长期治疗，尼美舒利被认为是儿童禁忌症。尼美舒利可按处方以胶囊或颗粒剂的形式提供，口服混悬液为100 mg，栓剂为200 mg，包括普通配方和商品配方（舒利德、尼姆赛德和其他）。尼美舒利通常耐受性良好，但副作用包括头痛、头晕、嗜睡、胃肠不适、恶心、腹部不适、腹泻、周围水肿和过敏反应。

【典型案例】

案例一、一名58岁女性在因慢性背痛开始服用尼美舒利约10天后开始感到不适。血清酶轻度升高（见表）。尼美舒利继续服用，症状加重，停止服用。两周后，尿黑和黄疸并恶化，无肝病史、酗酒史或病毒性肝炎等危险因素。过去曾短期服用尼美舒利。其他药物包括她服用了6年的避孕药和11个月的舍曲林。入院时，她患有严重的黄疸和精神错乱。实验室结果显示总胆红素为16.9 mg/dL，ALT 1046 U/L，AST 386 U/L，碱性磷酸酶114 U/L，GGT 112 U/L，白蛋白2.8 g/dL，INR大于12。甲型、乙型、丙型、EBV和CMV检测均为阴性。她有低滴度的ANA（1:25）。腹部超声显示肝、脾、胆系正常，少量腹水。她病情迅速恶化，需要辅助通气。她发展为进行性肝衰竭，并在入院后3天内接受了紧急肝移植，但出现原发性移植物无功能、多器官衰竭，并在手术后一天内死亡。尸检显示大量肝脏坏死。

多肝小叶融合性坏死，胆汁淤积

点评：这是最早报道的尼美舒利所致急性肝衰竭病例之一。起病的潜伏期实际很短，起病后2周内。出现症状后尼美舒利仍在继续。黄疸，随后出现肝衰竭。入院时病情严重，很快被列入第3天进行的紧急肝移植名单。然而，死于多器官衰竭。尼美舒利引起的急性肝衰竭大多数发生在中年女性，发病时间在发病后2周至3个月内。较短的潜伏期可能与先前的暴露有关

案例二、81岁女性在服用尼美舒利6天后出现吐血，发现低血压、代谢性酸中毒和呼吸衰竭[胆红素4.0 mg/dL、ALT 60 U/L、Alk P 260 U/L]，并迅速发展为多器官衰竭和死亡，尸检发现转移性胆管腺癌和急性肝坏死

急性肝衰竭：箭头显示广泛的凝固性坏死区和感染性坏死区。

肝脏的组织病理学特征，可能是腺癌转移起源于胆管，在病人的肝脏中。箭显示肿瘤细胞

案例三、38岁妇女因发热开始服用尼美舒利后4天出现皮疹、瘙痒和肝损伤[胆红素6.0 mg/dL，ALT 173 U/L，Alk P 467 U/L，INR 1.47]，皮肤活检显示白细胞增生性血管炎，停用尼美舒利后3周内通过皮质类固醇治疗缓解）

皮损的PAS染色显示PAS阳性物质沉积（红色箭头），以壁内和血管内血栓的形式

【临床特点】

前瞻性研究表明，高达15%的服用非甾体抗炎药的患者至少会经历短暂的血清转氨酶升高。尼美舒利的使用率较低。这些升高通常是暂时的、轻微的和无症状的，即使继续用药也可能消失。的患者出现明显的转氨酶升高（>3倍升高）。然而，尼美舒利反复与临床上明显的肝损伤伴黄疸的病例有关，世界文献中描述了100多个病例。发病时间从几天到6个月不等，通常潜伏期为4周。酶升高的模式通常是肝细胞性的，尽管胆汁淤积的形式也有描述。免疫过敏特征通常不存在，并且当存在时，并不突出。自身免疫特征很少见。大多数病例在停止治疗几天后开始好转。然而，已有多例急性肝衰竭患者死亡或需要紧急肝移植（病例1）。尼美舒利相关性急性肝炎伴黄疸的死亡率在10%至20%之间。尼美舒利肝毒性的总发生率尚不清楚，但通常在药物性肝损伤和急性肝衰竭的大型病例系列中提及，合理估计为每50000名使用者中就有一名。当治疗时间限制在15天时，肝损伤可能不太常见；然而，据报道，尼美舒利治疗3至5天后出现严重肝损伤。

【病理特点】

【肝损机制】

尼美舒利肝毒性的机制尚不清楚，但可能是由于其代谢中间产物的特异性反应所致。尼美舒利由肝脏广泛代谢。

【药物管理】

严重程度从血清转氨酶水平无症状升高到伴有或不伴有黄疸的症状性肝炎。据报道，尼美舒利可导致数例重型肝炎，黄疸病例的总死亡率在10%至20%之间。据报道，尼美舒利再激发后复发，应避免。没有证据表明尼美舒利和其他常规非甾体抗炎药（如布洛芬、萘普生或双氯芬酸）对肝损伤具有交叉敏感性。由于尼美舒利的磺胺类结构，临床上明显的尼美舒利肝损伤后，使用磺胺类药物或其他具有磺胺相关结构的药物（塞来昔布、唑尼沙胺）时应谨慎。