卟啉症(卟啉症)

黄怡，汤善宏

西部战区总医院消化内科

编者按：为了帮助临床肝病医生扩宽视野、丰富实践，培养临床思维能力，《国际肝病》特邀请西部战区总医院消化内科汤善宏教授团队共同打造“Liver疑难病例”专栏。本栏目汇集了汤善宏教授团队多年临床诊治工作中所遇到的“经典病例”，同时也将定期搜集知名学术期刊所刊发的或复杂或罕见的临床病例，重点阐述各种肝病的诊疗思路，为广大同道提供了宝贵的临床借鉴。

主题述评

卟啉病（porphyria）是因血红素生物合成途径中的酶活性缺乏，引起卟啉或其前体如δ-氨基乙酰丙酸和卟胆原浓度异常升高，并在组织中蓄积，造成细胞损伤的一类代谢性疾病[1]。卟啉病是罕见病，不同类型的卟啉病发病率不一，成人中以迟发性皮肤卟啉病（PCT）、急性间歇性卟啉病（AIP）和红细胞生成性原卟啉病（EPP）最常见。本文详细报道了1例以反复肝功能异常伴肠梗阻为表现的卟啉病病例，对其临床资料进行分析、总结，旨在总结临床经验，为今后及早诊断和治疗该病提供参考。

病例

患者2017年12月11日因“中上腹部绞痛伴呕吐10余天，停止排便、排气3天”于我院就诊，入院后查肝功能异常（表1），腹部B超未见明显异常。行肝脏穿刺活检，病理诊断为：肝硬化。给予人工肝血液净化、保肝、补液等治疗后，患者肝功能缓解出院。

表1. 患者既往住院及随访肝功能及血常规指标

2019年2月，患者无明显诱因再发类似症状，为尽快明确病因及评估病情进展情况，再次行肝脏穿刺活检术，诊断为：肝硬化，活动期，重度肝内淤胆；考虑原发性硬化性胆管炎，伴急性胆管炎性淤胆。经保肝、利胆等治疗后肝功逐渐好转出院。患者院外多次复查肝功能仍旧反复异常。

2021年6月，患者无明显诱因再次出现上腹部绞痛、肠梗阻、肝功能异常等表现。考虑患者反复发生肝功能异常，且无法用常见的胆汁淤积性肝损伤病因解释，借阅患者2019年2月住院肝脏病理标本会诊讨论，病理结果提示：扩张的毛细胆管及活化的库普弗细胞胞浆内可见“胆栓”，在偏振光下呈“马耳他十字”（图1），考虑为原卟啉结晶，诊断为卟啉病。再次追问详细病史，患者自幼光过敏，阳光照射后可出现皮肤发红、瘙痒、刺痛，注意避光则皮肤症状少有出现。行晒尿实验阳性（图2）。

图1. 偏光显微镜结果，白色箭头所指为“Maltese 十字”

图2.尿卟胆原日晒检测样品，左侧为阳光暴晒后的呈深棕的尿液，右侧为初始尿液

查体：生命体征平稳，皮肤巩膜稍黄染，全身浅表淋巴结未扪及肿大，心肺查体未见异常，腹部平坦，中上腹压痛，无反跳痛、肌紧张，肝脾肋下未扪及，肝肾区无叩痛，墨菲氏征阴性，肾区无叩痛，移动性浊音阴性，肠鸣音约3次/分。

影像学及其他检查：

腹部平片：肠道内积气及内容物影，左上腹部分小肠扩张，右下腹及左下腹少许液气平形成。

MRCP：1、肝内门脉及分支周围伴行少许条片影，不除外淋巴淤滞可能，建议结合临床。2、脾稍大。

超声胃镜检查（EUS）：肝外胆管及胰腺未见明显异常。

骨髓穿刺活检：骨髓组织增生活跃，未见其他特殊改变。

骨髓涂片：目前BM有核细胞增生明显活跃，其中粒系占55.5%，红系占14%，粒:红=3.96；中性中幼粒细胞比例增高；单核细胞比例偏高占6%；环片一周见到巨核细胞31个，其中产板巨8个；血小板小堆及散在易见。请临床结合病史及相关检查结果考虑。

肝脏穿刺活检标本病例检查结果：扩张的毛细胆管及活化的库普弗细胞胞浆内可见“胆栓”，在偏振光下呈Maltese 十字（图1）。

患者最终被诊断为卟啉病，给予人工肝血液净化（图3）、利胆退黄、通便抑酸等治疗，患者肝功逐渐好转出院。

图3. 患者人工肝血液净化出“血浆”呈棕色

专家点评

在本病例报道中，患者自幼出现阳光照射后皮肤瘙痒、刺痛，既往反复肝功能异常伴腹痛，三次入院均并发肠梗阻，肝脏穿刺病理检查可见卟啉及代谢物质，晒尿实验阳性，遂诊断为卟啉病。

腹痛是卟啉病患者最常见的表现，约90%患者可能出现[2]，主要表现为间歇性绞痛，可伴有恶心、呕吐、腹胀、便秘等。腹部影像学检查多提示肠梗阻[3]。其发病机制可能为胃肠组织内5-羟色胺增加、胃肠自主神经功能紊乱、原卟啉毒性作用直接刺激胃肠道平滑肌等。此例患者三次入院均腹痛并发肠梗阻，胃肠镜及腹部影像学未见特殊异常。

卟啉病除了累及胃肠外，还可累及皮肤、神经系统等，可出现肝功能异常、皮肤光敏、神经精神异常、溶血等症状。因为肝细胞是血红素的主要合成场所之一，故血红素合成过程异常可导致卟啉或其前体物质在肝脏沉积，导致肝细胞和胆管细胞损伤[4]，出现肝损伤、胆汁淤积、肝硬化、肝衰竭等，可表现为食欲减退、腹胀、腹水、黄疸等非特异性症状，实验室检查可见肝酶、胆管酶或胆红素升高[5]。其中PCT患者以ALT、AST升高为主，多累及皮肤与肝脏，表现为阳光暴露区慢性水疱性皮肤损害[3]，肝功能异常等，其出现肝癌、胆囊癌及胆管癌的风险远高于普通人。EPP患者多合并胆红素升高，以非发疱性光敏反应，日晒后急性发病为主[6]，可伴有小细胞性贫血，较常合并肝脏损伤，可表现为急性或快速进展性胆汁淤积性肝病[7]。AIP最常见为胃肠道和神经系统受累，其出现肝损伤较PCT少，合并肝损伤者可出现肝酶、胆管酶或胆红素升高。肝脏病理通常为小结节型肝硬化，伴胆汁淤积，原卟啉的显著沉积是特征性病理表现，原卟啉沉积表现为深棕色，偏光镜显微镜可见到特征性的双折射“马耳他十字”[1]。

卟啉病可通过不同类型的临床表现、体征，结合家族史、实验室检查，同时检测卟啉或其前体物质在血液、尿液或粪便中的异常浓度及异常种类进行诊断，基因检测可明确诊断，确定卟啉病类型。

治疗上主要以避免诱因、对症支持为主，血浆置换可以降低原卟啉水平，直接从血浆中置换出大量的原卟啉[8]。对于合并肝损害严重者可行人工肝或肝移植。异基因造血干细胞移植也可有效提高严重肝损害患者酶活性，减轻组织损伤。

卟啉病症状可累及全身多系统且临床缺乏特异性表现，极易误诊与漏诊[9]，故对于不明原因出现皮肤损害、肝功能异常、神经功能障碍、精神异常、腹部绞痛等症状的患者，应考虑卟啉病可能，尤其对于常规实验室检查未能明确病因的肝功能异常患者更需重视，早期诊断及治疗对卟啉病患者至关重要。

参考文献：

[1]中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组. 中国卟啉病诊治专家共识（2020年）.中华医学杂志,2020,100 (14): 1051-1056.

[2]Anderson KE, Bloomer JR, Bonkovsky HL,et al. Recommendations for the diagnosis and treatment of the acute porphyrias. Ann Intern Med. 2005,142(6):439-50.

[3] Heymans B, Meersseman W. Porphyria: awareness is the key to diagnosis! Acta Clin Belg. 2022,77(3):703-709.

[4]Doss MO, Frank M. Hepatobiliary implications and complications in protoporphyria, a 20-year study. Clin Biochem. 1989,22(3):223–229.

[5]李嘉雯, 张驰, 吴朝, 等. 卟啉病相关肝脏表现的诊治进展 . 中华肝脏病杂志, 2022, 30(6):663-666.

[6]Neeleman RA, Wensink D, Wagenmakers MAEM,et al. Diagnostic and therapeutic strategies for porphyrias. Neth J Med. 2020 Jul;78(4):149-160.

[7] Stölzel U, Doss MO, Schuppan D. Clinical guide and update on porphyrias. Gastroenterology. 2019 Aug;157 (2):365–381.e4. Epub 2019 May 11.

[8]Wahlin S, Harper P. Pretransplant albumin dialysis in erythropoietic protoporphyria: a costly detour. Liver Transpl. 2007 Nov;13(11):1614–1615.

[9]Holme SA, Anstey AV, Finlay AY,et al. Erythropoietic protoporphyria in the U.K.: clinical features and effect on quality of life. Br J Dermatol. 2006 Sep;155(3):574-81.

撰稿人

黄怡，西部战区总医院消化内科研究生，硕士研究生在读，主要从事梗阻性黄疸肝损害、临床及基础研究。

审稿人

汤善宏，西部战区总医院消化内科主任