蛋白S(蛋白s活性低的原因)

世界卫生组织的最新数据显示，目前全球有超过2.21亿人感染新型冠状病毒，近460万人死亡。全球疫情反复，变异病毒肆虐，注射新冠疫苗依然是最有效的新冠病毒预防手段。

近日，中国科学院微生物研究所和依生生物研究团队联合中国科学院昆明动物所、中国医学科学院医学实验动物研究所、江苏省疾控中心研究人员在Molecular Biomedicine发表“Fast and long‑lasting immune response to S‑trimer COVID‑19 vaccine adjuvanted by PIKA”的研究性论文。研究发现，重组S蛋白三聚体（S-trimer）和皮卡佐剂（PIKA）配伍能够快速诱导强烈且持久的免疫反应，诱导产生高水平中和抗体，能够维持400天以上，且对多种新冠变异毒株都有良好的中和效果[1]。目前，这款新型佐剂重组蛋白疫苗在阿联酋和新西兰获得临床试验批件，已向中国国家药监局申报临床研究。

该研究基于新冠病毒刺突糖蛋白（S蛋白）的结构设计了融合前构象S三聚体蛋白（图1）。并通过稳转单克隆CHO细胞培养表达，经纯化获得抗原，与皮卡佐剂配伍制成皮卡重组蛋白新冠疫苗。

图1 Schematic design of the S-trimer

研究人员利用新西兰兔模型对皮卡S-三聚体候选疫苗诱导的中和抗体进行检测，发现该候选疫苗采用0-7免疫程序在初次免疫后14天即可诱导产生高水平的野毒株中和抗体，中和抗体随时间延长缓慢下降，并于3月后基本维持不变，其高抗体水平能够稳定维持一年以上。

为了确定疫苗诱导产生的中和抗体的广谱性，研究人员分析了疫苗诱导的抗血清对国际主要流行毒株（原始株、D614G株、英国株 (Alfa)、南非株 (Beta)、巴西株 (Gamma)和印度株 (Delta)）的中和活性，结果发现免疫初期至免疫后406天的血清对上述假病毒都有高水平的中和活性，显示良好的免疫持久性(图2)。

图2 Humoral Immune Response of the S-trimer Vaccine adjuvanted by PIKA in Rabbits.

此外，研究人员分别采用hACE2小鼠新冠病毒感染模型和食蟹猴新冠病毒感染模型对候选疫苗的攻毒保护效果进行了研究，结果显示该疫苗能够在初次免疫后14天即可产生很好的保护效果，进一步验证了该疫苗快速起效的特点(图3)。

图3 Protective Efcacy of the S-trimer adjuvanted by PIKA in hACE2 transgenic mice and Nonhuman Primates.

皮卡三聚体S蛋白疫苗的独特之处在于采用了皮卡佐剂，它是人工合成的双链RNA类似物，其主要成分是聚次黄嘌呤核苷酸 (PolyI)和聚胞嘧啶核苷酸 (PolyC)。研究发现，皮卡佐剂能够激活机体树突状细胞（DC细胞）产生共刺激分子，促进细胞因子产生，快速诱导高水平及高亲和力的抗体[2-3]。同时，能诱导强而均衡的CD4+和CD8+T细胞特异免疫反应。皮卡佐剂已应用于多种疫苗的开发，包括狂犬病疫苗、乙肝疫苗、流感疫苗等。

综上，皮卡佐剂三聚体重组S蛋白新冠疫苗具有快速起效的特点，使其有望用于新冠疫情流行爆发的应急接种。此外，由于具有良好的免疫持久性和广谱性，将会是新冠战疫中长期防控的重要候选疫苗之一。

参考文献：

[2] Hsu W-M, Huang C-C, Lee H-Y, et al. MDA5 complements TLR3 in suppression of neuroblastoma. Oncotarget. 2015;6(28):24935–46.

[3] Schau I, Michen S, Hagstotz A, et al. Targeted delivery of TLR3 agonist to tumor cells with single chain antibody fragment-conjugated nanoparticles induces type I-interferon response and apoptosis. Sci Rep.2019;9(1):3299–399.

作者简介

张译，吉林大学研究生院导师，吉林农业大学生命科学学院客座教授。国家863科技攻关项目“SARS免疫球蛋白”课题负责人；国家重大新药创制项目“人用皮卡狂犬病疫苗（Vero细胞）”课题负责人；发明自源性体内免疫细胞激活疗法抗肿瘤药物YivykaTM（依维卡），治疗性乙肝疫苗，无铝佐剂人用狂犬病疫苗，人用狂犬病免疫球蛋白，拥有一项世界专利、两项国家专利，多次获省市级科技成果奖。荣获2011年中国公益楷模，科学中国人（2018）年度人物等多个荣誉称号。

作者简介

李明华，高级工程师，从事高致病性病原微生物动物模型建立与应用研究，同时具有丰富的高等级病原微生物实验室运行管理经验。发表论文7篇，获得专利3项。

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