巴氯芬片(枢芬巴氯芬片)

作者｜钟无语

编辑｜药研

近日，罕见病患儿再次受到关注。2021年7月，河南中牟县四名癫痫病患儿家属因帮助患儿家属群群主“铁马冰河”代收海外购买的氯巴占包裹，被中牟县检察院认定为走私毒品，最终，检察院以四位患儿妈妈犯罪情节轻微作出不予起诉的决定。代购者“铁马冰河”成为了该案唯一被继续起诉的被告人，截止2022年4月15日，记者从“铁马冰河”妻子处获悉，其丈夫取保候审通过，被予以释放。

一 背景简介

氯巴占（Clobazam）为1,5-苯二氮䓬类药物，适用于治疗常用抗癫痫药无效的难治性癫痫。氯巴占由丹麦H. Lundbeck A/S公司（中文名：丹麦灵北制药）在1966年首次研发合成。1970年首次在澳大利亚批准上市（国际出生日期）。1972法国鲁塞尔制药公司和1977年德国赫斯特公司开始以抗焦虑适应症被批准上市，后追加抗癫痫适应症。1982年日本以“身心症”的适应症上市，后因临床数据问题被撤销。1990年日本商事株式会社（已更名）进行抗癫痫适应症的开发，之后大日本制药株式会社加入共同开发，与德国赫斯特和法国鲁塞尔共4家公司共同签订合作协议，药品于2000年3月获批。之后，Lundbeck公司（前身为Ovation Pharmaceuticals）从赛诺菲手中获得美国、加拿大和墨西哥的经营权。2011年10月21日，美国 FDA批准了Lundbeck公司生产的氯巴占片剂（商品名ONFI），用于成人和2岁及以上儿童Lennox-Gastaut综合征（简称LGS）注 患者癫痫发作的辅助治疗，并于2012年12月14日批准了氯巴占混悬液。2018年11月1日，美国FDA首次批准了Aquestive Therapeutics, Inc.公司开发的氯巴占口腔膜（商品名SYMPAZAN），用于2岁及以上儿童LGS相关癫痫发作患者的治疗。SYMPAZAN口腔膜与氯巴占片具有生物等效性，并具有相似的不受威胁性特征。SYMPAZAN口腔膜为浆果味，具有3种剂量规格（5mg、10mg、20mg），可满足不同LGS患者及护理人员的需求。

目前赛诺菲生产的氯巴占片已在100多个国家上市、生产和销售。但是由于氯巴占可能会加部分用药患者的自杀念头和行为，还可能减慢患者的思维和损害其运动技能，最重要的是具有成瘾性（注：国家禁毒委员会办公室在2017年10月20日印发的《100种麻醉药品和精神药品管制品种依赖性折算标》指出:1克氯巴占相当于0.1毫克海洛因,属于毒品范畴），因此在中国被列为第二类精神药品管控，药品暂未在中国上市。2017年，国家卫健委发布关于印发第二批鼓励研发申报儿童药品清单的通知，其中包括10mg的氯巴占片剂。2022年3月29日，国家卫健委发布《氯巴占临时进口工作方案》公开征求意见的公告，方案指出“为满足氯巴占临床用药急需，根据《临床急需药品临时进口工作方案》有关规定，制定氯巴占临时进口工作方案”。2022年4月12日宜昌人福药业研制的氯巴占片10mg、20mg提交上市许可申请，并顺利受理。

注：Lennox-Gastaut综合征，林-戈综合征，简称LGS。LGS是一种慢性严重癫痫脑病，它占儿童癫痫 10%以上，典型的 LGS 三联症为：强直发作等多种癫痫发作形式、精神发育迟缓和发作间期脑电图弥漫的棘慢复合波。特征表现是脑电图异常、认知障碍或退化性改变和顽固性癫痫发作，包括强直性、非典型性失神和无张力性跌落发作。LGS多在儿童8岁之前发病，高峰出现在3到5岁之间。

二 原料药信息

注：1.信息主要来源于日本IF文件。

2.关于BCS分类问题，根据FDA公开数据显示：ONFI®氯巴占片在水中溶解度为0.108mg/ml；在0.1N HCl溶液中溶解度为0.110mg/ml；在pH6.8试剂中溶解度为0.100mg/ml。氯巴占属于高溶解性药物，但是氯巴占口腔膜剂和混悬液剂型在临床服用药物时未用水进行送服，与BCS和BDDCS规定中所述的250ml介质不同，故溶解性需要慎重考虑。混悬液中氯巴占定义为低溶解的BCS II类药物。

三 剂量选择

ONFI®氯巴占片的用法用量：对于2岁以上和体重≤30公斤的儿童，推荐首次剂量5mg/d，可逐渐加量，一般每隔一周增加用量，维持剂量10-20mg/d。对于体重在30公斤以上的患者，推荐首次剂量10mg/d，再逐步加量。

四 剂型选择

剂型选择方面，因为儿童癫痫时不能吞咽甚或张嘴。因此考虑到临床实际应用、便携性及隐私性等方面，口腔膜制剂优于片剂和混悬液。

口溶膜（OTF）系指原料药物或均匀分散于成膜材料中经过加工制成的供口服的膜状制剂。

同传统的固体制剂相比，膜剂的优点有：①工艺简单，生产中没有粉尘飞扬；②成膜材料用量少，体积小，质量轻，便于携带、运输及贮存；③含量准确、均匀，质量稳定；④可制成不同释药速率的制剂；⑤可制成多层膜剂，从而避免配伍禁忌；⑥给药方便，患者顺应性高，可解决老人和儿童用药困难问题。膜剂的缺点有：①载药量小，只适合小剂量的药物；②由于膜剂厚度、大小及加工精度的限制，膜剂的重量差异不易控制，产能低；③对包装材料的要求较高；④有苦味药物的口溶膜需要进行掩味处理。

氯巴占口溶膜SYMPAZAN®于2018年通过505B2的途径获得FDA申请批准，10mg规格和20mg规格均做了BE，豁免5mg的BE。参比制剂为ONFI®片剂。

五 处方工艺

1、口溶膜（商品名：SYMPAZAN®）

处方：柠檬酸、人工冷却香精、甘油单油酸酯、羟丙甲纤维素、麦芽糖醇、天然和人工苦味掩膜剂、天然树莓类香精、聚氧乙烯、纯净水、磷酸氢二钠、三氯蔗糖。（5mg、10mg和20mg规格处方等比相似）

处方分析：聚氧乙烯、羟丙甲纤维素为成膜剂；甘油单油酸酯为表面活性剂；麦芽糖为填充剂；柠檬酸、磷酸氢二钠为酸碱调节剂；三氯蔗糖为甜味剂；人工冷却香精和天然树莓类香精为矫味剂；天然和人工苦味掩膜剂为掩味剂。

工艺：涂布法，即：制备涂布液-排气泡-涂布-干燥-裁剪-包装。

2、片剂（商品名：ONFI®）

处方：氯巴占（10.0mg）、乳糖（79.0mg）、玉米淀粉（18.0mg）、胶体二氧化硅（3.0mg）、滑石粉（8.0mg）、硬脂酸镁（2.0mg）。

处方分析：根据FDA、PMDA及专利CN106176643A 可知，5mg和10mg片剂处方比例不相似，但临床生物等效。

工艺：直压工艺，即：混合-压片。

六 口溶膜制备工艺过程要点

1、“涟漪”效应

口溶膜溶液在干燥的过程中，膜内部的水分逸出，膜被动打开通道，之后膜进行重塑的过程。这种效应直接导致口溶膜表面不光滑，同时也使膜在干燥过程中出现分子的流动，可能会使物质分散或聚集。固体片剂中也常出现这类现象，当干燥过程中温度较高和空气流速较大时，通道快速打开，水分子逸出，使得干燥后的颗粒变得比较松散，堆密度变小。改善此类现象的方法有增加涂膜次数、增大水分逸出面积、控制较低的干燥温度、适量加入表面活性剂等。

2、原料药自聚集现象

在口溶膜制备过程中，原料药在溶液中或者干燥过程中可能会发生迁移和聚集，从而导致释放速度变慢，尤其是氯巴占这类对溶解度较敏感的药物。可以从原料药粒径、溶液的粘度以及减少“涟漪”效应等方面进行控制。

七 BE/临床

2020年11月，FDA公布氯巴占口溶膜个药指南-BE方法：餐前和餐后研究，单剂量，随机，交叉，两次给药。

注:由于氯巴占的消除半衰期较长，交叉研究中应确保两种治疗之间有足够的洗脱期，或者也可考虑采用平行研究设计。仔细按照药物标签上的“使用说明”，将药物放在舌头上，当药物溶解时，闭上嘴正常吞咽唾液，但不要与液体一起服用，也不要在药物溶解时咀嚼或说话。

八 总结

如今，信息的获取越发的便捷，使得很多罕见病名词暴露在大众的视野中，与之相关的药品也被挖掘出来，氯巴占归属于其中。针对于氯巴占口溶膜，国内暂时未有厂家跟进，原因诸多，可能是利益权衡，也可能是开发难度的问题。好的消息是，氯巴占的片剂已经有厂家申报注册中，该篇文章作为抛砖引玉，希望对制药界的同行们有所帮助。

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