eb病毒严重吗(病毒严重还是细菌严重)

EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)是一种常见的疱疹病毒，而且是人类疾病的重要病原体，在初次感染过程中通过病毒驱动感染B细胞的扩散而在淋巴系统中定植。被EB病毒感染的B细胞可选择性地表达6种EB病毒潜隐蛋白，分别为EBV核蛋白(EBV nuclear antigens，EBNAs)1、2、3、4、6和潜隐膜蛋白(latentmembrane protein，LMP)。

病毒脱落进入口咽是EBV初次感染的另外一个特征，系由裂解开关蛋白BZLFI的表达引起，而这个蛋白会引发包括gp85、BMLF1、BMRF1、BHRF1和gp350蛋白在内的一系列裂解级联反应。

EBV感染后会与人类宿主建立一个相对平衡的状态，因此大多数人在被病毒感染后会终生成为病毒分泌者，而无任何临床症状。但是，在某种特定环境中，这种良性病毒会成为疾病的重要病原体，尽管造成这个结果的原因有可能是自然的"错误"，也可能是由于临床干预，如使用免疫抑制剂而引发。根据EBV潜隐蛋白的表达程度，很容易对EB病毒相关疾病进行分类。因此，根据疾病中潜隐蛋白是全部表达、部分表达或仅有一种表达，可将这些疾病定义为III型或I型或I型潜伏感染(图1)。

I型潜隐疾病：典型代表是Burkitt淋巴瘤(Burkitt lymphoma，BL)；

II型潜隐疾病：研究最多的为鼻咽癌(nasopha-ryngealcarcinoma，NPC)和霍奇金淋巴瘤(Hodgkin-lymphoma，HL)。

其他：在传染性单核细胞增多症(infectious mononucleosis，IM)、移植后淋巴增生性疾病(posttransplantation lymphoproliferative disease，PTLD)以及X-连锁淋巴组织增生性疾病(X-linkedlymphoproliferativedisease，XLP)中，能观察到所有潜隐蛋白的全方位表达。

不论从科学还是商业前景考虑，都有充分的理由研发防止EB病毒初次感染出现临床症状即传染性单核细胞增多症的预防性疫苗。在一些发达国家，这一疾病的感染率约为10%。以继发的IM为例，其典型症状为咽痛、发热和乏力，在某些病例中还会出现肝大。

EB病毒通过唾液传播，潜伏期一般为4~7周，症状通常持续2~3周，但疲劳症状偶尔会持续更长时间。事实上，EB病毒疫苗还可以预防血清阴性的接受移植患者出现PTLD，以及防止EBV血清阴性的青年男性患XLP疾病，这进一步支持了EBV疫苗的研发。在血清阴性的心脏、肺移植患者中，PTLD的发病率约为10%，而XLP的发病虽然罕见，但死亡率很高。

考虑到以上种种因素，还需要研究设计一种单独针对鼻咽癌(nasopharyngealcarcinoma，NPC)的疫苗配方。这种疾病在中国南部和东南亚的许多地区都比较常见。实际上在许多这类地区，NPC已成为30~45岁男性中最常见的癌症。由于这个年龄段的男性对经济发展的影响较大，并且这种疫苗的配方也可能同样适用于另一种与EB病毒密切相关的疾病——霍奇金淋巴瘤。因此有充分的理由研制NPC/HL联合疫苗，尽管这种疫苗的科学基础并不如IM/PTLD/XLP联合疫苗那样令人信服(见下文)。

对于其中潜隐抗原表达只限EBNA1的BL，通常的观点是开发一种有效的预防性疫苗，但很难找到科学的证据，而且从实践角度也很难实施接种，因为几乎100%属于高危人群的儿童在出生后不久即已暴露于EBV。此外，即使在病毒流行区域，BL的发生率也是很低，也很难对疫苗的效果做出评价。

本章主要讨论了目前正在开展或正在设计的针对II型和III型潜隐疾病的开发策略。同时，还总结了利用免疫细胞进行细胞过继免疫治疗的相关文献，这也可能为有效疫苗组分的选择提供指导。

01

与疫苗配方有关的EB病毒的生物学和免疫学

对EBV在体内的生物学特性缺少完整的了解是当前必须正视的事实，本章所讨论的多种不同的EBV疫苗策略也是基于一些未被证实的假设之上。

EBV通过经口途径，感染外周B淋巴细胞和口咽部淋巴组织。与其他γ疱疹病毒一样，EBV编码一大套裂解期基因和许多与潜伏EBV池在B淋巴细胞中扩增有关的潜隐基因；

病毒通过其主要糖蛋白gp350与B淋巴细胞上表达的补体受体CR2相互作用，感染口腔中的B淋巴细胞而进入体内；

病毒吸附靶细胞后，即可在其他包膜糖蛋白gp85、gp42和gp25的参与下，通过膜融合途径感染靶细胞；

病毒初次感染后，最早可以检测到的指标之一似乎是裂解期蛋白的表达，这些蛋白的表达会导致感染性病毒释放到口腔，随后是可表达潜隐蛋白家族成员EBNA1、2、3A、3B、3C、LMP1和LMP2的EBV感染B淋巴细胞全身播散。

在约50%的青少年中，EBV初次感染会引发急性IM症状，同时伴有显著的淋巴细胞增多症(以EBV特异性细胞毒性CD8+T细胞为主导)，并出现针对各种EBV蛋白、特别是病毒衣壳抗原的IgM应答。现有证据表明，这种细胞毒性T淋巴细胞应答，包括CD4+T和CD8+T细胞应答可限制潜伏感染B细胞的扩增，并导致长期的病毒携带状态。在这种状态下，病毒分泌水平和被潜伏感染的淋巴细胞数量之间达到了一种平衡。当这种平衡被免疫抑制(如在接受移植的患者中)被打破时，病毒感染B细胞的数量增加了PTLD的发病风险，尤其是在EBV血清阴性的接受移植的患者中。

与CD8+和CD4+应答在控制感染过程中可能发挥较大作用形成对照的是，针对p350蛋白的免疫力的功能尚不清楚。已有研究表明，gp350疫苗可诱导CTL应答和中和抗体。归根结底，尽管潜隐EBV蛋白特异性细胞应答为控制感染所必需，但将gp350蛋白列入IM预防性疫苗的组分之内很可能是合理的。

NPC和HL中的恶性细胞表达一整套受到严格限制的EBV基因，包括LMP1、LMP2、EBNA1、EBER转录体和BamHIARNAs 11(图1-A)，尽管LMP蛋白表达的程度在各种组织及各次活检中都有差异。但应该指出的是，T细胞识别结合于MHC的肽表位与传统检测方法中抗体识别蛋白相比是极其敏感的，这就意味着在NPC中检测到的明显不同的LMP蛋白水平对疫苗配方设计可能意义不大。同时应该指出，与对EBNAS3A、3B和3C这些免疫显性蛋白的应答水平相比，针对LMP的CTL应答只是中、下水平(图1-B)。

图1.EBV相关疾病中EBV基因的表达对EBV裂解蛋白和潜隐蛋白相关表位的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)应答强度的影响

A.EBV基因在EBV相关疾病中的表达。III型潜隐疾病(所有潜隐蛋白都表达)包括传染性单核细胞增多症(IM)、移植后淋巴增殖性疾病(PTLD)和性连锁淋巴增殖性疾病(XLP),其6种潜隐蛋白[EBNAS1、2、3A、3B、3C及潜隐膜蛋白(LMP)1和2]均表达。II 型潜隐肿"瘤包括鼻咽癌(NPC)和霍奇金淋巴瘤(HL),表达EB-NA1、LMP1和LMP2。Burkitt淋巴瘤(BL)是只表达EBNA1白的I型潜隐肿瘤。此外,I型和I型潜隐的恶性肿瘤常下调MHCII类分子、TAP1、2以及ICAM-1分子的表达,因此,减少了EBV蛋白的抗原加工及胞表面的表达。

B.对不同EBV蛋白的CTL应答的相对强度表明主要的CTL应答是针对裂解蛋白和潜隐蛋白EBNAS 3A、EBNA3B以及EBNA3C的,而对LMP1和LMP2内表位的应答则明显降低

在初次感染中CD8+T细胞的明显扩增以及在症状缓解时出现的CD8+T细胞应答的检测和分析相对容易，使我们将这些应答的兴趣集中到CD8+应答上，而忽视了CD4+应答。如果由此就推断CD4+T应答是不重要的，不应当包括在疫苗配方设计中，那么这种想法是非常不正确的。但是，CD4+细胞的主要作用是维持CD8+T细胞的免疫力还是具有其他效应器功能尚不清楚。在研究者中能够达成共识的是，CD4+细胞在为过继转移给PTLD患者使用的EBVCTL的体外扩增和维持中起辅助作用。

另外，还有研究阐明了可有效识别病毒感染靶细胞并抑制其过度生长的LMP特异性CD4+T细胞克隆的分离。虽然已有文献报道表明，具有明显 EBNA1特异性的CD4+细胞能够识别并杀死潜隐感染的靶细胞，但是EBNAl是如何被HLAII类途径加工并提呈给CD4+T细胞的尚不清楚。最近的研究工作表明，一些EBNAl表位被大量提供给EBV感染的细胞，并被CTL所识别。

02

EBV疫苗配方固有的机遇与挑战

EB病毒感染细胞后，在IM和PTLD中所表现出的表型，对于开发一种有效疫苗的前景具有重要意义。因此，在这些病例的病毒感染细胞中，MHCI类和MHCII类分子、有利的表面表型(ICAM)-1、ICAM-2、LFA-3和加工蛋白(TAP1和TAP2)的表达上调，并且表达免疫显性蛋白EBNA 3A、3B和3C(图47-1A)。但是，在NPC和HL疫苗的研发中，一个令人困惑的问题是，这两种恶性肿瘤的特点都是缺乏这些免疫显性蛋白的表达——在HL病例中，EBV基因的表达仅限于EBNA1、LMP1和LMP2；而在NPC病例中，两种LMP蛋白的表达都不是恒定的(图1-A)。

对于NPC疫苗和一定程度的HL疫苗而言，更大的难题在于恶性肿瘤的环境中包含有一些负面因素，使有意义的免疫应答的产生和持续变得相当困难。比如，尽管TARC在NPC中并没有出现。但已经证实，HL肿瘤表达TGF-B、IL-10和与TH2表型相关的趋化因子TARC。虽然存在这些异议，但研发NPC或HL疫苗的最大希望在于，将针对LMPI和LMP2的CTL免疫应答，加强至能够压制这些保护性CTL应答负面调节因素的水平。

EBV的免疫逃逸原理对配制EBV疫苗非常重要。已有研究表明表达的病毒早期裂解蛋白(如BNFL2a)可通过与TAP转运子结合而产生负面影响，因此在疫苗配方中将这些蛋白排除在外似乎也很重要。另一方面，尽管针对LMP1的应答通常较弱，但该蛋白可上调MHCI类分子的加工，因此应将相关的决定簇列入II型潜隐疾病疫苗的配方中。

另外一个需要考虑的问题是，HLA多态性的作用以及发生EBV相关疾病的风险。例如，HLA A基因座近端的微卫星标记就与EBV阳性HL的风险相关。另外，最近一篇报告通过全基因关联分析的方法得到了类似的结论，即发生NPC的风险与HLA-A基因座有关。

03

从动物模型到实验性疫苗

令人遗憾的是，目前没有一种动物模型可以完全复制出在初次感染有症状的人群中观察到的细胞与病毒间的关系，而这种关系恰恰是决定疫苗配方的基础。但是，EBV相关疾病的灵长类动物模型对于发展疫苗配方的理念还是具有一定价值的。目前，最好的灵长类动物模型是在用恒河猴淋巴滤泡病毒感染恒河猴的基础上建立的。这种病毒与EBV在基因序列上具有高度的同源性，在经口感染恒河猴后，可以有效模拟许多EBV原发感染时的关键过程。此外，这种动物模型还与疫苗配方的测试有关联性，因为动物在原发感染后的再次攻击具有很好的抵抗作用。

利用免疫缺陷小鼠进行人免疫系统的重建是一个更理想的实验模型。RAG2-/-yo-/-突变型的小鼠品系缺乏B淋巴细胞、T细胞、NK细胞，是通过基因工程方法建立的，旨在通过向新生小鼠肝脏内移植人类CD34 脐带血干细胞建立功能性人免疫系统。EBV成功地在Hu-Rag2-y。小鼠中感染人类免疫细胞，这些小鼠产生的T细胞能够在体外对EBV抗原产生应答而增殖。

虽然人T细胞在小鼠的胸腺背景下是如何进行选择的尚不明确，但生成的T细胞可以从异源的MHC中自我识别，并且这些异种器官移植的小鼠可产生抗破伤风类毒素抗原的人IgG。因此，Hu-Rag2-y。小鼠模型为在支持有效的高水平病毒基因表达的人类细胞背景下试验疫苗的配方提供了机遇。最近一篇报告描述了NSG-HLA-A2/HHD株的潜在作用。该株是一个免疫缺陷株，具有能够表达I类HLA重链和轻链的人源化免疫微环境。更重要的是，NSG-HLA-A2/HHD人源化小鼠在体内EBV感染模型研究中产生了功能性HLA限制性CTL。这些鼠模型使在相对较短的时间内，在人免疫应答背景下评价EBV免疫应答状态以及评价新疫苗配方在人体使用中的安全性和有效性成为可能。

04

IM、PTLD和XLP疫苗

生活在西方国家的人大约有10%都出现过与IM相关的症状。在针对预防性疫苗研制的相关策略中存在着两种学派。第一种是围绕在配方中加入裂解蛋白gp350，可保护棉冠绒猴在腹腔接种高滴度EBV后不发生淋巴瘤(表1)。

表1.疫苗配方与免疫治疗尝试

利用重组痘苗病毒(天坛株)表达EBV主要膜蛋白抗原BNLF-1(gp350)的疫苗已在中国使用。但是，最新的gp350配方疫苗研究认为，这种疫苗可以减少初次感染的症状，但血清阳转率却没有变化。

另一种策略是在配方中加入EBV潜伏蛋白或这些蛋白中的免疫原性决定簇。对一名接受自体同源CTL过继免疫治疗患者的观察结果支持了这一策略。该项观察表明，诱导较强的潜伏抗原特异性

免疫应答与疾病症状的缓解有关，而持续的细胞裂解应答与疾病的进程相一致。我们假设，如果从EBV体外感染B淋巴细胞所得的知识同样适用于体内感染，并且初次感染中的起始事件是病毒与B淋巴细胞相接触，那么IM疫苗的指导方向是潜伏蛋白而不是裂解蛋白。

有关基于潜伏蛋白的疫苗的可能配方已有综述发表，包括了使用潜伏蛋白肽表位或多表位的疫苗设计(表1)。一种基于CTL表位的EBV疫苗需要引入MHCI类(也可能是II类)限制性的保护性决定簇，以覆盖有关人群。同时，还需认识到初次自然感染所引起的应答可能与以有效的疫苗配方诱导的免疫应答有所不同。

引人注目的是，一项使用单剂次肽表位配方疫苗的I期临床试验结果显示，所有受试者均未出现IM症状。考虑到危险性最高的人群(发达国家中血清阴性的中产阶级青少年)，诉讼的威胁似乎将阻碍生物技术工业开发这种使用活转运载体的预防性IM疫苗。但非复制型载体还是可以考虑的，因为这些载体已被考虑用于各种EBV相关恶性肿瘤（见下文：NPC和HL疫苗）。诱导潜伏蛋白特异性CTL应答的疫苗配方似乎是当前的主要设计策略，但是目前尚无确切的理由将gp350排除在疫苗配方之外，因为该肽段可诱导针对该蛋白基序的中和抗体和CTL免疫应答。

一种可成功预防EBV原发感染的疫苗可用于预防PTLD。众所周知，与EBV血清阳性者相比，EBV血清阴性的接受移植的患者发病风险明显增加。同样，这种疫苗将保护有患XLP风险的EBV血清阴性青年男性避免发展为III型潜伏性肿瘤患者。目前，这样的疫苗还无法应用于EBV血清阳性的接受移植的患者，尽管在理论上推测是可行的。

05

NPC和HL疫苗

在II型潜伏感染相关恶性肿瘤疫苗研制策略中，应当考虑到的一个事实是，LMP在NPC和HL中只有中、低水平的表达，且LMP2在肿瘤细胞的表达以及机体产生的有关CTL应答水平均高于LMP1。但这并不意味着要将LMP1序列(包括CTL表位)排除在疫苗配方之外，因为在NPC患者是所产生的中等水平的LMP2特异性CTL应答似乎并不能限制肿瘤生长。因此，研究者期望将LMPI决定簇引人疫苗配方可明显提高抗这种蛋白的CTL应答水平，甚至能高于健康免疫人群中的水平。同时，成功的疫苗策略还需要能够解决与NPC和HL相关的负调控因子问题(见"EBV疫苗配方固有的机遇与挑战")。

许多新技术正处于临床前试验和开发阶段，其中有代表性的例子和参考文献见表1。与II 型潜隐疾病不同，活疫苗完全有可能用于确定风险最高的和目前即患有疾病的人群。因此，一种包含多个LMP1和LMP2CTL表位并采用复制缺陷型载体进行转运的多表位疫苗能够在小鼠中治疗表达LMP的肿瘤。

一项新近的研究结果显示，一种将LMP1、LMP2的表位与截短的EBNA1基因融合制备的多表位重组疫苗能够对肿瘤患者的LMP和EB-NAl特异性T细胞进行体外扩增，在HLA转基因小鼠中诱导特异性T细胞应答。这些抗原特异性免疫应答通过IL-12/抗IL-12的共同提呈而进-步增强。应该指出的是，多表位疫苗的配方中除CD8+表位外，还应包括CD4+表位。

当前在正研发的另一项技术是乱序重排肽抗原疫苗(scrambledantigenvaccine，SAVINE)。这项技术将LMP和EBNA1的序列合并成重叠肽，通过这种方法进行重排和重接，使得潜在的CD4+T和CD8+CTL表位得以保留，而任何具有潜在致癌性的基因片段得以剔除。当采用活载体进行转运时，这项技术能够克服多聚抗原表位在使用中固有的问题，因为疫苗中包含所有的免疫原性决定簇，而无需考虑接种对象的HLA类型如何。与免疫增强型细胞因子同时转运以及通过MHCI/II类途径实现重组抗原的特异性靶向作用，可能会增强这些疫苗的作用。

06

过继免疫疗法的应用

采用自体同源或同种异体EBV特异性CTL进行过继免疫治疗，在建立科学原则中已经并还将继续起到重要作用，而且可与常规疗法结合应用于临床。这里的过继免疫疗法包括EBV特异性T细胞的先体外后体内活化，因此规避了宿主体内的免疫抑制机制，并使得到的大量病毒特异性CTL既可输入自体同源宿主体内，也可输入同种异体宿主体内。该疗法已被用于治疗II型和III型潜隐疾病。

扩大自体同源CTL疗法应用范围的主要障碍是，从诊断到制备达到治疗剂量的T细胞需要花费较长时间。为了克服这一局限性，可建立已知HLA型别的血清阳性健康人群CTL细胞库。随后细胞库中的细胞可以在体外激活，并过继传输至HLA半相合或全相合的患者。现已证明这项策略具有临床功效，并为细胞的快速获取和易于传代提供了明显合乎逻辑有利条件，使其大规模用于治疗PTLD和其他恶性肿瘤成为可能。这点特别有利于发展中国家，在这些国家中T细胞可以被运输到那些进行标准化放化疗条件有限的偏远地区。

最重要的是，输注半相合的同种异体CTL与降低移植物抗宿主病的发生率有关，表明延长体外培养时间可降低同种异体反应性。一种创新的方法可用来解决诊断与可使用CTL之间时间过长的问题。该方法使用编码相关T细胞受体的反转录病毒去感染外周血单核细胞(peripheralbloodmononuclear cell，PB-MC)。这个方法或许可以明显缩短制备这类T细胞所花费时间，但是对人体使用反转录病毒载体很有可能对这项技术的推广使用产生难以克服的障碍。

过继免疫疗法多用于PTLD的治疗和预防，这种恶性病可在造血干细胞或实体器官移植后发生。一份新近的统计报告显示，该疗法用于在接受造血干细胞移植者预防PTLD急性发作的保护率可能达到100%，用于治疗PTLD的成功率可达80%。报告同时也指出，被转移的CTL可持续存在长达9年。目前该疗法已用于大量的病例，估计其花费为609美元，与常规疗法如CD20单克隆抗体治疗(9000美元/剂)相比更受欢迎。

过继免疫疗法在治疗NPC和HL方面出取得一定的成功。在这种情况下，目标是激活抗LMP1、LMP2和(或)EBNA1特异性CTL。最新研究表明，在过继免疫治疗前先给患者使用CD45单克隆抗体，更有利于进行选择性免疫耗竭。

过继免疫疗法所面临的另一个重要挑战是逆转许多肿瘤所采用的免疫逃逸策略。这与II 型潜伏恶性肿瘤的关系尤为密切，而这类肿瘤中的环境对有效的CTL控制不利。事实上，Reed-Sternberg细胞可分泌能够诱导专职抗原提呈细胞失能的TGF-B和IL-10，并且效应T细胞[54]可产生TARC趋化因子，后者可吸引Th2样表型(55)的效应T细胞，并且可表达能够诱导活化T细胞凋亡的Fas配体。最近有报道表明，肿瘤周围的调节性T细胞具有重要的抗免疫介导的肿瘤细胞排除。

总的来说，过继免疫疗法治疗NPC和HL与PTLD相比很少取得成功。这种差异可能与II 型和III型潜隐肿瘤中表达的EBV蛋白的相对免疫原性差异有关。

07

免疫疗法与传统临床控制方案的结合

各种免疫疗法完全有可能与传统治疗方案结合，而不是单独使用。因此，对接受器官移植的患者同时采用接种疫苗、利妥昔治疗、EBV DNA筛查、过继免疫治疗和降低免疫抑制的水平，都可能在PTLD的预防和治疗中起到一定的作用(图2)。尽管利妥昔单抗是治疗这种恶性肿瘤的首选方法，但肿瘤逃逸突变的出现仍然是一个问题。这些疗法的单独或联合应用可以在最大程度上控制PTLD(图2)。除了过继免疫疗法的费用问题外，这项技术能够得到广泛应用的另一个条件在于建立一个世界范围的CTL细胞库，这样可以根据需要来进行规划。第三方EBV-CTL输注联合脐带血移植可能是一种有价值的方法。但是，为血清EBV阴性的接受移植者成功接种疫苗可能是控制PTLD最有效也最经济的方法。

图2.EBV筛检和疫苗接种与PTLD治疗和预防的整合

此图说明EBV血清阴性接受移植者的一种管理模式,包括一种将疫苗接种、利妥昔单抗的常规治疗以及在某些关键点监测EBV DNA整合在一起的方案。

此图也说明什么情况下可开始过继免疫治疗

就NPC而言，在这种恶性肿瘤比较常见的地区，对高危人群进行预防性筛查和治疗后监测似乎具有明显的优势(图3)。正如前面所提到的那样，这些危险因素包括地理、年龄、遗传和环境因素。而对于使用EBV DNA筛查和IgA血清学指标来预测发病高危人群或检测复发的优点却一直存在争议。

图3.NPC疫苗接种及相关治疗在NPC管理中的作用

本图显示了一种将常规NPC治疗与高危人群EBVDNA筛检、在关键点采用预防性和治疗性疫苗接种及过继免疫疗法相结合的方案

血浆EBV DNA水平与NPC疾病分期有关，治疗成功后，此水平会从治疗前的每毫升数千个拷贝恢复到很低或检测不到的水平。图3中列举的疫苗接种策略可用于NPC发生和复发的不同阶段。因此，在未患病但EBV DNA水平升高的人群中使用疫苗与在复发人群中使用相比，可能具有较少的侵袭性。复发人群可能同时采用细胞因子治疗或进行CD45排除，以扭转不利的肿瘤环境。

由于过继免疫疗法必需的基本设施费用相对昂贵，未来这项技术的应用似乎还将集中在一些西方发达国家。因此，从实用角度出发，这种疗法更可能用于PTLD和HL。

当前关于EBV免疫应答的大量研究，使得我们有理由对EBV疫苗进行认真的思考。最初的治疗性疫苗很有可能针对EBV相关的恶性肿瘤，尽管从科学的观点出发，更有理由对预防IM症状的疫苗配方进行研究。

虽然在基于自体同源或同种异体EBV特异性CTL过继转移观察中不时会有令人印象深刻的报道，但是这个过程更有可能用来建立科学原理，而不是为了广泛的临床应用。因此，一种EBV疫苗将不仅是治疗现有的EBV相关癌症的关键，而且将有可能预防这类疾病的发生与复发，比如在一些NPC流行的国家。与正在开发中的专门化疗法不同，这种疫苗更加经济，可以适用于整个人群。

当前正在开发中的疫苗，旨在提高EBV特异性CTL效力新方法包括将CTL靶向亚优势蛋白，也包括对CTL进行修饰，以使其对许多肿瘤都采用的免疫逃逸策略产生耐受。即使使用一种危险性最低的载体，对构建在不同HLA类型的人群中同时诱导抗EBV CD8+和CD4+T细胞免疫力的疫苗依然是一个挑战。