路路通治疗皮肤病(路路通软膏治疗什么)

作者：马元平，李海燕，熊承成，三峡大学第一临床医学院皮肤科，宜昌市中心人民医院皮肤科

(IFN)是一类有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节 特性的自然产生的内源性细胞因子的总称，是一组具有 多种功能的以糖蛋白为主的活性蛋白质，由白细胞、单 核细胞及淋巴细胞产生。IFN有抗病毒、增强免疫、抗细 胞增殖及抗肿瘤作用。皮肤科主要治疗病毒性皮肤病如 、寻常疣及">带状疱疹等，皮肤肿瘤如黑素瘤及 等，及其他非特异性炎性皮肤病如白塞综合 征、及瘢痕疙瘩等。皮肤病治疗中 IFN 可以 不同剂量外用、静脉内、内、肌内及皮下给药。本文 介绍 IFN 分类、作用机制、适应证、禁忌证及不良反应， 重点介绍其在治疗常见皮肤病中的应用情况。

1 IFN 应用历史

IFN最早于1957年被发现，于 1976 年报道对治疗 慢性乙型肝炎有效， 80 年代由于基因工程的发展，IFN 被大规模生产并应用于临床。在皮肤科，IFN 主要用于 治疗病毒疣及疱疹等病毒性皮肤病；后又逐渐用于治 疗皮肤肿瘤如黑素瘤和 Kaposi 等。最近有报道称 IFN 对治疗非特异性炎性疾病，如瘢痕疙瘩和特应性 皮炎等有一定疗效。

2 IFN 分类

IFN 按来源可以分为 IFN-α、IFN-β 及 IFN-γ。 IFN-α 主要由淋巴细胞和单核巨噬细胞产生；IFN-β 来源于成纤维细胞；IFN-γ 则主要来源于活化的 T 细 胞。IFN-α 和 IFN-β 合称为Ⅰ型 IFN，IFN-γ 称为Ⅱ型IFN。IFN-β 和 IFN-γ 只有单个基因编码，而 IFN-α 有≥23 个不同基因，群聚在第 9 对上。 IFN 制剂的分类，按制作方法不同，可分为利用基 因工程生产的重组 IFN 和人自然 IFN。人自然 IFN 是 分别刺激淋巴母细胞和人体白细胞，然后提纯制备而 得，主要制剂为由类淋巴母细胞产生的 IFN，是天然的 多亚型的混合物。重组 IFN 再按基因表达分子结构和 抗原性可分为 α、 β 及 γ 型。同一型按氨基酸组成差异 可分为 20 多个亚型：如 α1、 α2 及 α3 等。在同一亚型 内又因氨基酸的差异而细分，如 α2 有 3 种： α2a、 α2b 及 α2c。临床上应用的 IFN 主要是重组制剂，例如 α2a 和 α2b。

3 作用机制

IFN 治病机制主要有如下方面：①抗病毒及增强 免疫：IFN 不直接杀伤或抑制病毒，而主要通过细胞表 面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白，从而抑制病毒的 复制；同时还可增强自然杀伤细胞(NK 细胞)、巨噬细 胞和 T 淋巴细胞的活力，从而起到免疫调节作用，并 增强抗病毒能力。②抗增生和抗肿瘤：通过酶诱导直 接延长细胞增殖周期；通过减少癌基因，降低有丝分 裂活性，促进细胞分化；通过调节抗体的产生而影响 肿瘤生长；通过增强肿瘤细胞识别和细胞介导的细胞 毒效应发挥间接抗肿瘤作用[1-2]。

4 IFN 在皮肤科的临床应用

4.1 病毒性疾病 尖锐湿疣又名生殖器疣，为人类乳头瘤病毒 (HPV)感染引起的疾病，主要通过性传播，有难治和易复发的特点，本病治疗方法较多，IFN 治疗就是其中之 一。目前临床上应用较多的是 IFNα-2a、IFNα-2b 及 IFN-γ。IFN 可单独应用或作为冷冻、二氧化碳激光、电 灼术、外科治疗及鬼臼树脂等传统疗法去除疣体后的治 疗。有研究证实 IFN-α 单独于病灶处注射，每周 2 次， 持续8周，与安慰剂组比较，其疣体完全清除率为62%， 高于安慰剂组(21%)[3]。临床上也常予肌内注射 IFN-α (300 万 U，隔日 1 次)，30 d 为一个疗程，总疗程视皮损 清除情况而定。肌内注射重组人 IFNα-2a(100 万U，隔 日 1 次)治疗 3 周，联合局部外用酊治疗可有 效防止尖锐湿疣的复发[4]。而 Armstrong 等[5]研究表明 肌内注射 IFNα-2a(300 万 U，每周 3 次，共 6 周)联合 外用鬼臼毒素组治愈率稍高于单独应用鬼臼毒素组， 差异无统计学意义。肖铁英[6]报告 IFNα-2a 栓剂联合 冷冻方法治疗尖锐湿疣的治疗率及复发率较单纯冷冻 治疗有明显的优势。

作为 IFN-α 的另一亚型，IFNα-2b 治疗尖锐湿疣也有较好的疗效。高频电灼术联合 IF－ Nα-2b栓剂治疗尖锐湿疣获良好效果，且复发率明显低 于单纯应用高频电灼术治疗组 [7]。IFN-γ 可以肌内注 射，也可以皮损内注射，临床上多用局部注射联合激光 或点烧灼疗法来治疗尖锐湿疣。IFN 治疗尖锐湿疣的 疗效受给药方式、剂量选择、疗程以及联合其他疗法的 不同所影响，治疗可根据临床医生的经验以及相应的指 南来选择，但总的来说 IFN 可以提高尖锐湿疣的治愈 率，降低复发率。 寻常疣为一种由 HPV感染所致疣，好发于手指、 足 背及跖缘，多为半球形或多角形丘疹，表面粗糙角化， 呈乳头样增生。临床上治疗本病可予局部注射 IFN联合 冷冻、电烧灼、二氧化碳激光、刮除法、外用 5-氟尿嘧 啶或等，皮损内注射时的疼痛，多配合利多卡因 来减轻。有研究表明局部注射 IFN治疗复发性寻常疣有 良好疗效[8]。杨静和李惠[9]采用相同剂量的重组人 IFN-γ 与重组人IFNα-1b治疗寻常疣，前者治愈率为83.33%， 有效率为92.86%；后者痊愈率为85.71%，有效率为94.29%， 差异无统计学意义。

施佳音和施和建[10]报告实验组采用冷 冻、激光或电灼去除疣体后，局部外用 IFN 凝胶治疗， 痊愈率为 83.72%，复发率为 16.28%；而空白对照组痊 愈率为 69.77%，复发率为 37.21%，说明 IFN 在联合治 疗中能提高痊愈率及降低复发率。 扁平疣好发于青少年又称青年扁平疣，是由 HPV 感染引起的一种疾病。临床上，IFN 治疗扁平疣主要以 肌内注射为主，可在治疗疗程期间辅以 IFN 外用制剂 以及其他脱疣制剂。临床上具体常用： ①IFN(100 万U， 隔日 1 次，肌内注射)，连续 10 d 或每周 2~3 次，连续 2~3 周；②外用 IFN 水剂、凝胶及软膏剂，每日 2 次， 治疗 1~2 个月后皮损自行消退。IFN 治疗疣状表皮发 育不良疗效较好，但停药易复发[11]，与其他外用药物如5-联用可增加其疗效，并减小复发率。 IFN 在治疗传染性软疣时，单用并不比常规治疗 好，但作为辅助治疗可获得较好的疗效，常在外科刮 除、冷冻及激光等治疗后局部外用或皮损处注射。李花 顺和王佐春[12]在临床上发现 IFN 治疗传染性软疣疗效 确切，患者痛苦小，且不良反应少。

单纯疱疹由单纯疱疹病毒(HSV-Ⅰ型)感染引起， 主要发生于口、眼睑及皮肤黏膜。IFN 治疗单纯疱疹有 一定的效果，可减少复发率，加快皮损的消退。对于口 角、唇缘及鼻孔边缘的皮损可外用 IFN 软膏或凝胶， 重组人 IFNα-2a 凝胶治疗单纯疱疹疗效肯定，耐受性 好，且安全性好[13]。重组人 IFNα-2b 滴眼液治疗上皮 型单纯疱疹病毒性有较好效果[14]。周琦等[15]观 察发现联合重组人 IFNα-2b 眼药水治疗单 纯疱疹性角膜炎较单纯使用阿昔洛韦者疗效好，并降 低了致盲率。 带状疱疹由-带状疱疹病毒(VZV)感染引起， 多发生于中老年人，皮损为沿单侧神经走向带状分布 的红斑，其上可见集簇性水疱，疼痛明显。不正规或不 及时治疗患者可后遗神经痛。本病治疗以抗病毒及治 疗神经炎为主。IFN治疗带状疱疹的作用为增强机体的 抵抗力以及增强免疫系统的抗病毒作用，临床上以肌 内注射和外用IFN为主。荆家信和何刘军[16]报告肌内注 射 IFNα-2b 治疗带状疱疹疗效优于肌内注射， 肌内注射 IFNα-2b 治疗带状疱疹可有效止痛、止疱及 结痂。林军等[17]研究发现单剂量 IFNα-2b 联合伐昔洛 韦治疗带状疱疹能起到较好的协同作用，疗效显著，耐 受性好，方法简单及价格便宜，值得临床推广。 由 HSV-Ⅱ型感染引起，主要通过性 传播，易复发，本病目前尚无法完全根治。临床上治疗 主要以口服及外用抗疱疹病毒药为主，主要药物有阿 昔洛韦、及更昔洛韦(针剂、片剂或软膏)。IFN 治疗生殖器疱疹主要起到抗病毒、增强免疫及减少复 发的作用。范路修[18]报告阿昔洛韦联合 IFNα-2b 治疗 生殖器疱疹取得较好的临床效果。

4.2 皮肤肿瘤 恶性黑素瘤是起源于黑素细胞和痣细胞的恶性 肿瘤，占皮肤科恶性肿瘤的第 3 位。本病恶性程度高， 且容易发生远处转移，预后差。目前治疗本病的方法有 手术治疗、局部淋巴结切除、化疗、免疫疗法及放射疗 法。临床上IFN-α的治疗剂量分为低剂量、中剂量及高 剂量。低剂量为≤300 万 U，每周 3 次，持续时间为 6个 月；中剂量为 500~1 000 万 U，每周 3 次，持续 1 年或 2 年；高剂量为 2 000 万 U，每日 1 次，持续 4 周，后减 量为1000万U，每周3次，共48周。低剂量和高剂量治 疗可提高无病生存率，而不能提高总体生存率；高剂 量还因不良反应大而不推荐使用[19]。Falkson 等[20]对287例临床分期为Ⅱb、Ⅲa 和Ⅲb 期高危黑素瘤患者(己切 除)予静脉滴注 IFNα-2b 2 000 万 U/m2(每周 5~7次，>1 个月)；随后减量为l 000万U/m2(每周3次，>48周)；平均 随访6.9年，结果发现IFN-α2b可使已切除黑素瘤的高 危患者延长无病生存期和生存时间。IFN 治疗多用于恶 性黑素瘤手术切除病灶、清扫淋巴结或转移后，与其他抗 癌药或生物制剂如白细胞介素(IL)-2 联合应用，起到增 强免疫力和提高抗癌效果的作用。

蕈样肉芽肿又名蕈样霉菌病，是一种原发于皮肤的 低度恶性的。IFN治疗是其联合治疗的措 施之一，即与其他疗法联用，起到增强免疫和增加疗效 的作用。陈明华等[21]应用补骨脂素长波紫外线(PUVA) 联合小剂量 IFN-α 治疗早期蕈样肉芽肿取得较好疗 效，PUVA 的平均治疗剂量为 102.8 J/cm2，IFN-α 的平 均治疗剂量为 600 万 U/周。故光化学疗法联合肌内注 射 IFN-α 及外用氮芥治疗本病也取得较好的效果。 Kaposi肉瘤又名多发性特发性出血性肉瘤，分经典 型、非洲型、医源性免疫抑制型和相关型。本病治 疗方法可局部，也可局部注射细胞毒素类药物。 并发内脏损害的患者可以应用、甲氨喋呤或 IFN 联合治疗。Costa da Cunha 等[22]报告低剂量 IFN-α 治疗经典型 Kaposi 肉瘤有较好疗效，剂量为 300 万U， 每周 5 次，持续6个月，治疗3~13周可见初步疗效，4~6 个月可见明显疗效。IFNα-2a 和 IFNα-2b 已获美国食 品与药品管理局 (FDA) 批准用于治疗艾滋病相关型 Kaposi 肉瘤。IFNα-2a和IFNα-2b的推荐剂量是3 600 万U和 3 000 万 U，每日皮下给药，疗程的理想持续时 间未定。

治疗 CD4 细胞>400 个/mm3 的患者，IFN-α 诱 导大约 75%的反应率，而在治疗 CD4 细胞3周。对肿瘤直径0.5~2.0 cm的基底细胞癌患 者，予皮损内注射重组 IFNα-2b治疗后消退率>86%；而 IFN-β 因剂量不同其消退率为 50%~100%。Stadler[2]报 告 IFN-γ 因治愈率低，不良反应大，不宜用于治疗基 底细胞癌。

4.3 其他类型皮肤病是一种以为组织病理基础的 慢性、进行性及复发性多系统疾病。口腔、 眼、生殖器及 皮肤为常发部位。Alpsoy 等[24]研究表明采用皮下注射 IFNα-2a(600 万 U，每周 3 次，持续 3 个月)治疗，可明 显缓解患者黏膜及皮肤损害。白琳[25]研究发现IFNα-2b 治疗白塞综合征可有效控制症状，并延迟复发。IFN-γ 对皮肤黏膜症状的反应率为 80%，但对 80%眼色素层 炎患者无效[26]。已证实 IFN-γ 对特应性皮炎有治疗活 性，短程 IFN-γ 治疗特应性皮炎有较好耐受性和潜在 的疗效，治疗剂量为 50 μg/m2。Hanifin 等[27]报告一项 12 周的双盲对照实验，结果显示 IFN-γ 在缓解红斑、 抓痕及脱屑方面明显优于对照组；而在减少瘙痒、皮肤 干燥和苔藓样变方面与对照组差异无统计学意义。何 威等[28]通过体外实验发现瘢痕疙瘩成纤维细胞经一定 浓度的 IFNα-2b 作用后，胶原合成量下降，提示 IFN 治疗瘢痕疙瘩有一定的治疗作用。

5 禁忌证

绝对禁忌证包括妇女、有精神病史患者(如严 重)、未能控制的患者、未戒断的酗酒或吸 毒者、未经控制的自身免疫性疾病患者(如 等)、失代偿期者(晚期肝硬化、有过及上消 化道出血等并发症)、有症状的患者、中性粒细 胞计数51 μmol/L(特别 是以为主)患者。

6 不良反应

①：第 1 次治疗后常出现高热现象，以后逐 渐减轻或消失。②感冒样综合征：多在注射后 2~4 h出 现，治疗 2~3 次后逐渐减轻。对 T>39 ℃或等症状 严重的感冒样综合征患者可于注射后 2 h，予扑热息痛 等解热镇痛药对症处理，不必停药；或将注射时间安 排在晚上。③骨髓抑制：出现WBC及血小板减少，一般 停药后可自行恢复，治疗过程中 WBC 及血小板持续 下降，要严密观察血象变化。当 WBC 计数

参考文献略。

来源：马元平，李海燕，熊承成，干扰素在皮肤科的应用[J],临床皮肤科杂志，2020，49（2）。