结节性硬化症(结节性硬化症日)

8岁男孩，因间断呕吐1天，抽搐1次就诊，原因何在？

病历简介

男，8岁，以“间断呕吐1天，抽搐1次”为代主诉入院。

现病史

患儿入院前1天无明显诱因出现呕吐，非喷射性，共3次，呕吐物为胃内容物，不伴胆汁及咖啡样物，稍有腹部不适，无腹痛，无反酸，无嗳气，无恶心，无稀便。入院前1小时突发抽搐，表现为意识丧失，双眼上翻，口周发绀，牙关紧闭，四肢肌张力增强屈曲，家长予按压人中约10分钟抽搐缓解，缓解后测量体温正常。病来患儿无发热，无咳嗽，无喘息，大小便正常，体重无明显改变。

既往史

生后4岁左右颜面逐渐出现斑丘疹，曾就诊皮肤科。平素无反复呼吸道感染史，无惊厥史。无食物及药物过敏史。无手术外伤史。无输血史。疫苗按期按序接种。否认新冠病人接触史。

个人史：第1胎第1产，足月剖宫产，出生体重2.85kg，无产伤窒息抢救史，母乳喂养，体格发育同同龄儿，目前小学2年级，学习成绩不理想。

家族史：父母体健，否认家族遗传代谢疾病史，否认癫痫史。

入院查体

T：36.6℃，P:98次/分，R：20次/分，BP：102/61mmHg，WT：24.5kg。营养良好，表情自如，神志清楚。全身皮肤黏膜无黄染，周身无出血点，皮肤弹性正常，浅表淋巴结未触及肿大。左前额1.5×1cm凸出皮表的浅褐色纤维斑块。鼻翼两侧、双侧脸颊、下颌、双侧眉弓下散在粟粒至绿豆大小暗色毛细血管扩张性坚韧丘疹（图1）。额头、背部、腹部、双下肢皮肤多处色素脱失白斑，以下肢居多，最大约4×3cm（图2）。后颈部、背部、下腹部、下肢皮肤多处大小不等咖啡斑，最大约2×1cm。右腿中上部外侧面约4×3cm黑色色素沉着斑块，期内可见黑色毛发生长。前囟闭合。无眼睑水肿，双瞳孔等大正圆，对光反射灵敏，结膜无充血，口唇无发绀，口腔粘膜光滑，双扁桃体I°大，无红肿。颈软无抵抗。双肺听诊呼吸音略粗糙。心率98次/分，心音有力，节律整齐，无杂音。腹部平坦，柔软，肝脾肋下未触及，左中腹部皮下可见触及3×0.5cm条索状包块，质地稍韧，无触痛。肛门及生殖器外观无异常。四肢温暖，肌力及肌张力正常。

图1

图2

辅助检查

➤炎性指标：血常规：白细胞计数9.8×109 /L，中性粒细胞百分比74.6%，淋巴细胞百分比20.2%，中性粒细胞7.31×109 /L，红细胞4.74×1012/L，血红蛋白133g/L，血小板计数215×109 /L。CRP：0.20mg/L（0-10mg/L）。PCT：0.44ng/ml。IL-6：94.56pg/mL。

➤血气离子分析（动脉血）：PH7.398，二氧化碳分压39.6mmHg，氧分压94 mmHg，钾3.72mmol/L，钠134mmol/L，氯102.3mmol/L，离子钙1.135mmol/L，碳酸氢根23.9 mmol/L，剩余碱－0.81 mmol/L，葡萄糖6.1mmol/L，乳酸1.1mmol/L，氧饱和度98.3%，氧合血红蛋白96.6%，碳氧血红蛋白1.1%，高铁血红蛋白0.7%，阴离子间隙11.6 mmol/L。血氨：18umol/L。

➤生化指标：凝血功能、肝肾功及心肌酶谱正常。

➤头CT：左侧侧脑室前角旁可见斑片状稍高密度影，CT值约38HU，左侧鞍上池基底节区点状钙化影，余脑实质内未见异常高密度影。各脑沟、裂、池无增宽。双侧侧脑室室管膜下多发点、片状钙化影。中线结构居中（图3）。

图3

➤头MRI：双侧大脑半球皮质及皮质下区散在斑点及斑片状长T1T2信号影，FLAIR序列为高信号。小脑、脑干、胼胝体形态及信号正常。双侧侧脑室室管膜下多发结节状稍短T1T2信号影，各脑沟、裂、池及余脑室大小形态及信号正常。双侧下鼻甲肥大（图4）。

图4

➤泌尿系彩超：双肾上极多发小囊肿，左侧较大者约6.6×5.8mm，右侧较大者约5.9×5.3mm。余未见异常。

➤视频脑电图：异常儿童脑电图。背景节律偏慢。双侧额、颞区为主棘波、尖波、尖形慢波发放。监测到2次双侧前头部（可能性大）起始局灶性发作。

➤肝胆脾彩超：无异常。

➤心脏彩超：无异常。

➤肺CT：无异常。

诊断

➤结节性硬化

➤癫痫

治疗

入院后予低流量鼻导管吸氧3小时，甘露醇0.5g/kg.次，Q6H，静脉滴注。丙戊酸钠口服液2.5ml/次，Q12H。48小时无抽搐发作出院，神经科门诊随诊。

讨论

结节性硬化症（Tuberous sclerosis complex，TSC）系TSC1或TSC2基因变异所致，为常染色体显性遗传疾病。新生儿发病率1/6000-1/10000，成人约为1/8000。结节性硬化可以导致细胞增殖和分化失控，几乎累及所有器官和系统，尤以脑、皮肤、肾脏、心脏表现突出，病理改变为错构瘤。

临床表现

根据受累部位、患者年龄不同，可有不同表现，心脏横纹肌瘤多见于胎儿，面部纤维血管瘤和肾血管平滑肌脂肪瘤在学龄期后逐步出现。99%的大脑皮质结节在出生时已形成，约30%患儿在1岁以内以癫痫性痉挛发作起病，其他患者以局灶性发作、强直、阵挛、全面强直－阵挛发作或其他发作形式起病。

诊断

2012年第2届国际结节性硬化症共识大会修订的诊断标准，其中基因诊断可以作为独立的诊断标准。

➤基因检测

发现TSC1或TSC2基因的致病性突变即可确诊结节性硬化症。致病性突变指可以明确影响TSC1或TSC2蛋白表达的突变；或某些不影响TSC1或TSC2蛋白表达但已经确认可以导致结节性硬化症的突变（某些错义突变）。其它基因变异需要慎重考虑。

➤临床诊断

治疗

1.TRE的药物与饮食治疗

➤mTOR抑制剂：TSC的致病机制主要是mTOR的去抑制，所以利用该药对TRE病因治疗。依维莫司已批注用于临床，对40%-80%的TRE有效。雷帕霉素对TRE有效率达70%。此类药物对合并SEGA或肾血管平滑肌脂肪瘤者应优先应用，但应用时机与时程尚不明确。

➤抗癫痫药物：TRE中婴儿痉挛症首选氨己烯酸（喜宝宁）治疗，其他类型癫痫发作的抗癫痫药物治疗根据癫痫发作类型和癫痫综合征类型选用。

➤生酮饮食：有少量临床用和文献报道显示其可以减少癫痫发作、改善认知，尚缺乏高等级证据证实其长期有效性。

2.切除性手术

药物难治性TRE，且有局灶性发作症状、局灶性发作期或发作间期EEG表现或MRI提示致痫结节可能性大的皮质结节，并经过无创评估及二期颅内电极脑电图检查可以确定致痫结节者。

3.其他对症治疗

包括脱水降颅内压，面部皮脂腺瘤整容治疗等。

参考文献:

[1]孙平平，马少春.儿童结节性硬化症1例报告并文献复习[J].中风与神经疾病杂志，2021（3）.

[2]梁树立,秦炯.结节性硬化症相关癫痫外科治疗中国专家共识[J].中国当代儿科杂志.2019.21（8）:735-742.

[3]刘智胜.结节性硬化症的临床特点与诊断进展[J].中华实用儿科临床杂志.2015;12（24）：1845-1847.

[4] 胡亚美 江载芳 主编 诸福棠实用儿科学 第八版 北京：人民卫生出版社，2015.