盐酸丙卡特罗(盐酸卡丙特罗用法)

1.本发明属于医药技术领域。具体地，本发明涉及一种盐酸丙卡特罗新的杂质化合物5-(2-烯基丁酰基)-8-羟基喹诺酮，以及该化合物的制备方法和其在盐酸丙卡特罗质量控制中作为对照品或标准品的应用。

背景技术：

2.哮喘是多种炎症细胞参与的慢性气道疾病，其特征是炎症、可逆性气流阻塞和气道高反应性。β2 受体激动剂（包括沙丁胺醇、特布他林以及丙卡特罗片等的药物）类药物是临床对哮喘疾病进行治疗时的常用药物且是哮喘急性发作的首选药物，其主要作用于气道平滑肌，有舒张气道、解除痉挛、增加气道纤毛清除作用、促进痰液排出、减少炎症介质释放等作用。

3.盐酸丙卡特罗属于β2 受体激动剂，具有起效快、作用持续时间长、对支气管平滑肌β2受体选择性高、抗过敏、没有耐药性的特点，是治疗哮喘较理想的药物。1997年4月获准在我国上市。

4.盐酸丙卡特罗化学名：8-羟基-5-[(1rs,2sr)-1-羟基-2-[(1-甲基乙基)氨基]丁基]喹啉-2(1h)-酮盐酸盐半水合物，其结构式如下：。

[0005]

us4026897公开了盐酸丙卡特罗的合成路线及合成方法，由8-羟基喹诺酮经傅克酰化、亲核取代、还原、成盐制得盐酸丙卡特罗。

[0006]

。

[0007]

采用上述工艺制备盐酸丙卡特罗的过程中，在第一步经傅克酰化反应生成式（ⅱ）结构的中间体1化合物时，会在反应过程中产生式（ⅰ）结构杂质，该杂质生成量较大，并且难以通过后处理去除，在后续反应条件下会发生亲核取代、还原反应，产生衍生杂质转移到原料药，对药品安全性、有效性产生影响。

[0008]

目前盐酸丙卡特罗主要控制的杂质为起始物料8-羟基喹诺酮，盐酸丙卡特罗的光

学异构体和降解杂质，并未涉及对式（ⅰ）结构杂质的研究和检测。鉴于该杂质带有的警示结构，可能具有的致突变性，且可经过后续反应步骤产生衍生杂质影响原料药质量，对其进行深入研究对开发盐酸丙卡特罗产品新的质量控制标准具有重大意义，可以更好地控制盐酸丙卡特罗质量，保证用药安全。

[0009]

而采用8-羟基喹诺酮为起始原料与2-丁烯酰溴直接发生傅克酰化反应制备式（ⅰ）结构杂质的过程中会产生异构体杂质，得到的产品纯度低，无法达到标准品要求。因此也需要新的合成方法以合成符合标准品要求的式（ⅰ）结构杂质。

技术实现要素：

[0010]

本发明目的之一在于提出一种盐酸丙卡特罗新的杂质化合物，所述杂质化合物化学名为：5-(2-烯基丁酰基)-8-羟基喹诺酮（式ⅰ），结构为：。

[0011]

该杂质在生成式（ⅱ）结构的中间体1化合物的反应及后处理过程中产生，并且参与后续反应。

[0012]

反应过程监控发现随着反应进程逐渐增大，该杂质在式（ⅱ）结构的中间体1制备反应过程中含量变化情况，见下表。反应时间（h）4678粗品式ⅰ含量（%）0.28%0.44%0.45%0.44%1.24%

[0013]

以上结果显示，该杂质在生成式（ⅱ）结构的中间体1的反应过程中生成，含量较

高。该杂质带有警示结构，可能具有致突变性，且可以在后续反应条件下发生亲核加成、还原反应，产生式（

ⅴ

）、(ⅵ)衍生杂质转移到原料药中。由于产生的式(ⅵ)结构的最终衍生杂质为盐酸丙卡特罗同分异构体，与盐酸丙卡特罗理化性质相似，清除困难，会对药品安全性、有效性产生影响，故在化合物合成的第一步中对式（ⅰ）结构杂质进行限度控制，可以避免该杂质残留以及其参与后续反应而给盐酸丙卡特罗原料药质量带来的风险。即对该杂质的性质和其在式（ⅱ）结构的中间体1中的含量的定量检测方法进行研究，对于盐酸丙卡特罗的质量控制具有重要的意义。

[0014]

本发明提供的式（ⅰ）结构的化合物能够有效地用于对盐酸丙卡特罗相关杂质和质量控制的研究。

[0015]

本发明的目的之二是提出该杂质的制备方法，包括以下步骤：以式（ⅱ）化合物5-（α-溴代丁酰基）-8-羟基喹诺酮为起始原料，在碱性条件下进行消除反应制备得式（ⅰ）结构的化合物。

[0016]

进一步，上述方法所述碱性条件所采用的碱选自甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、1,1-二乙基丙醇钾的任一种或其组合。

[0017]

进一步，上述方法所述消除反应在溶剂中进行，所采用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇的任一种或其组合。

[0018]

进一步，上述方法中，式（ⅱ）结构的化合物与碱的摩尔比为1：0.8~1.5，优选1：0.9~1.2。

[0019]

进一步，上述方法还包括反应后处理，所述后处理为将反应液倾倒于冰水中、调节ph值、萃取、浓缩，所调节ph值的范围为1~5，优选为2~4。

[0020]

进一步，上述方法中，萃取所用溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醚、甲基叔丁基醚的任一种或其组合。

[0021]

进一步，上述方法还包括纯化处理，所述纯化处理所采用的溶剂选自二氯甲烷、丙酮、异丙醚、甲基叔丁基醚的任一种或其组合。

[0022]

根据本发明的具体实施例，本发明提供的式（ⅰ）结构的化合物的制备方法，操作简单，方便纯化，产品纯度可以达到98％以上，能够为工业化生产盐酸丙卡特罗产品的质量研究及杂质定量控制提供可靠的杂质对照品。

[0023]

本发明的目的之三是提供式(ⅰ) 结构的化合物在盐酸丙卡特罗质量控制中作为对照品或标准品的应用。

[0024]

通过将本发明的式(ⅰ) 结构的化合物作为杂质对照品进行盐酸丙卡特罗产品的质量研究及杂质定量，能够保证在后续步骤中不残留该杂质和不会产生相关的衍生杂质带入到原料药，保证盐酸丙卡特罗的原料药及制剂的安全性和有效性。

附图说明：以下，结合附图来详细说明本发明的实施例方案，其中图1实施例1中所得式(ⅰ) 结构的化合物5-(2-烯基丁酰基)-8-羟基喹诺酮的1h nmr谱图；图2实施例1中所得式(ⅰ) 结构的化合物5-(2-烯基丁酰基)-8-羟基喹诺酮的高分辨质谱图；图3实施例1中所得式(ⅰ) 结构的化合物5-(2-烯基丁酰基)-8-羟基喹诺酮的高效液相色谱图；图4 实施例3中式(ⅱ) 结构的化合物5-（α-溴代丁酰基）-8-羟基喹诺酮的高效液相色谱图；图5实施例3中式(ⅰ) 结构的化合物5-(2-烯基丁酰基)-8-羟基喹诺酮对照品溶液高效液相色谱图。

具体实施方式

[0025]

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释和说明性的，绝不意味着以任何方式限制本发明的范围。

[0026]

本部分对本发明试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能的详细描述。本领域技术人员清楚，在上下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。

[0027]

化合物的结构是通过核磁共振氢谱（1h-nmr）和/或高分辩质谱（hrms）来确定的。1h-nmr nmr仪器为bruker avance noe 400型核磁共振仪，测试溶剂dmso-d6。高分辩质谱（hrms）仪器为ab sciex x500r型lc-q-tof/ms质谱仪，电喷雾离子化源（esi）正离子。

[0028]

本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于百灵威科技，阿拉丁科技等公司。

[0029]

实施例15-(2-烯基丁酰基)-8-羟基喹诺酮（ⅰ）的合成称取5-（α-溴代丁酰基）-8-羟基喹诺酮(2.00 g, 6.45 mmol, 1.0 eq)，叔丁醇钾（655mg, 5.84mmol, 0.9 eq）加入10ml正丁醇中，加热至回流反应，tlc监控原料基本反应完全，缓慢倒入冰水中，控制内温不超过10℃，10℃以下滴加1n盐酸调ph=4，0~10℃搅拌30分钟，加入400ml乙酸异丙酯提取，每次200ml，提取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥2小时，减压蒸馏至干，得到的粗品加入50ml异丙醚，室温搅拌2小时，过滤，得到类白色固体1215mg，收率78.6%，纯度98.8%（见图3）。

[0030]1hnmr: (400 mhz, dmso)δ11.246 (s, 1h), 10.677 (s, 1h), 8.382~8.407 (d, j = 10.0 hz, 1h), 7.504~7.525 (d, j = 8.4 hz, 1h), 6.970~990 (d, j = 8.0 hz, 1h), 6.608~6.836 (m, 2h), 6.567~6.592 (d, j = 10.0hz, 1h), 1.928~1.941 (q, j = 5.2 hz, 3h。

[0031]

高分辨质谱（m+h）

m/z230.0808。

[0032]

实施例2

5-(2-烯基丁酰基)-8-羟基喹诺酮（ⅰ）的合成称取5-（α-溴代丁酰基）-8-羟基喹诺酮(2.00 g, 6.45 mmol, 1.0 eq)，甲醇钠（418 mg, 7.74mmol, 1.2 eq）加入20ml甲醇中，加热至回流反应，tlc监控原料基本反应完全，缓慢倒入冰水中，控制内温不超过10℃，10℃以下滴加1n盐酸调ph=3，0~10℃搅拌30分钟，加入400ml甲基叔丁基醚提取，每次200ml，提取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥2小时，减压蒸馏至干，得到粗品加入50ml丙酮，加热至回流，搅拌1小时，降温至室温，过滤得到类白色固体1324mg，收率85.6%，纯度99.2%。

[0033]

实施例35-（α-溴代丁酰基）-8-羟基喹诺酮（ⅱ）有关物质检测方法：仪器：高效液相色谱仪色谱条件：色谱柱为ymc-pack ods-aq，4.6

×ꢀ

150mm，5.0μm；流动相a为0.02mol/l磷酸氢二钠水溶液；流动相b为乙腈；检测波长为230 nm；流速为1.0 ml/min；柱温为35 ℃；梯度洗脱：将实施例1中制得的适量作为对照品，用流动相溶解，配制成每1ml含1μg的5-(2-烯基丁酰基)-8-羟基喹诺酮（ⅰ）的对照品溶液。取适量5-（α-溴代丁酰基）-8-羟基喹诺酮（ⅱ）样品，用流动相溶解，配置成每1ml含1mg5-（α-溴代丁酰基）-8-羟基喹诺酮（ⅱ）的样品溶液，摇匀，作为供试品溶液。按照上述色谱条件将供试品溶液和对照品溶液分别注入液相色谱仪，记录色谱图。5-（α-溴代丁酰基）-8-羟基喹诺酮（ⅱ）的色谱图见图4，5-(2-烯基丁酰基)-8-羟基喹诺酮（ⅰ）对照品溶液图谱见图5.图4中保留时间为11.656min的色谱峰为5-（α-溴代丁酰基）-8-羟基喹诺酮（ⅱ）的色谱峰，保留时间为3.865min的色谱峰为5-(2-烯基丁酰基)-8-羟基喹诺酮（ⅰ）的色谱峰，按外标法计算，5-(2-烯基丁酰基)-8-羟基喹诺酮（ⅰ）的含量为0.17%。

[0034]

以上结果说明通过本发明方法合成的式（i）结构的5-(2-烯基丁酰基)-8-羟基喹诺酮可直接用于定量检测5-（α-溴代丁酰基）-8-羟基喹诺酮（ⅱ）中的5-(2-烯基丁酰基)-8-羟基喹诺酮（ⅰ），符合作为对照品的要求。

[0035]

实施例4（1）式（ⅱ）化合物有关物质检测方法：仪器：高效液相色谱仪色谱条件：色谱柱为ymc-pack ods-aq，4.6

×ꢀ

150mm，5.0μm；流动相a为0.02mol/l磷酸氢二钠水溶液；流动相b为乙腈；检测波长为230 nm；流速为1.0 ml/min；柱温为35 ℃；梯度洗脱：

时间（min）流动相a（%）流动相b（%）555452采用高效液相色谱法对三批式（ⅱ）化合物样品进行了检测结果见下表：其中，相对保留时间=式ⅰ杂质保留时间

÷

式（ⅱ）化合物保留时间批号010203相对保留时间式ⅰ杂质含量（%）0.200.260.230.31结果三批样品中式ⅰ杂质均小于控制限度0.5%。

[0036]

（2）式（ⅳ）化合物有关物质检测方法：仪器：高效液相色谱仪色谱条件：色谱柱为welch ultimate

ꢀ®ꢀ

xb-c30（4.6

×

250mm，5μm）；流动相a为为0.02mol/l磷酸氢二钠水溶液；流动相b为乙腈；检测波长为254 nm；流速为1.0 ml/min；柱温为35 ℃。

[0037]

梯度洗脱：时间（min）流动相a（%）流动相b（%）35358020 采用高效液相色谱法对式（ⅳ）化合物三批样品进行了检测结果见下表：其中，相对保留时间=式ⅰ杂质（或式i衍生杂质）保留时间

÷

式（ⅳ）化合物保留时间批号010203相对保留时间式ⅰ杂质含量（%）未检出未检出未检出2.1式ⅰ衍生杂质含量（%）未检出未检出未检出1.1盐酸丙卡特罗中间体式（ⅳ）化合物三批样品中式（ⅰ）杂质和衍生杂质均未检出。

[0038]

以上结果说明，通过对式（ⅰ）结构的杂质的控制，可保证盐酸丙卡特罗原料质量的可控性、安全性、有效性。

[0039]

参考例1称取8-羟基喹诺酮(1.0 g, 6.21 mmol, 1.0 eq)，2-丁烯酰溴(1.39g, 9.31 mmol, 1.5 eq)，加入30ml二硫化碳中，降温至5℃以下加入三氯化铝(2.07 g, 15.5 mmol, 2.5 eq)，加热升温至回流反应4小时，反应毕，倒入150ml冰水中，搅拌1小时，过滤，加入10ml浓盐酸中，加热回流30分钟，过滤得类白色固体0.88g，收率58.0%，纯度83%，异构体杂

质7-(2-烯基丁酰基)-8-羟基喹诺酮含量6.4%。

[0040]

采用8-羟基喹诺酮为起始原料与2-丁烯酰溴直接发生傅克酰化反应制备式（ⅰ）结构的杂质过程中会产生7-(2-烯基丁酰基)-8-羟基喹诺酮的异构体杂质，同时得到的产品纯度低，无法达到标准品要求。

[0041]

最后说明的是，尽管本发明选用较优实施例对技术要求进行了一定程度的描述，本领域的技术人员可以理解，在不脱离本发明的精神和范围的条件下，可进行各个条件的适当变化。不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，均应涵盖在本发明的权利范围之内。

技术特征：

1.一种式（i）结构的化合物：。2.一种制备权利要求1中所述的式（i）结构的化合物的方法，包括以下步骤：以式（ⅱ）结构的化合物5-（α-溴代丁酰基）-8-羟基喹诺酮为原料，在碱性条件下进行消除反应制得式（ⅰ）结构的化合物。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述碱性条件所采用的碱选自甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、1,1-二乙基丙醇钾的任一种或其组合。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述消除反应在溶剂中进行，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇的任一种或其组合。5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，式（ⅱ）结构的化合物与碱的摩尔比为1：0.8~1.5。6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，式（ⅱ）结构的化合物与碱的摩尔比为1：0.9~1.2。7.根据权利要求2-6任一项所述的方法，其特征在于，还包括反应后处理，所述后处理为将反应液倾倒于冰水中、调节ph值、萃取、浓缩，其中所调节ph值的范围为1~5。8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所调节ph值的范围为2~4。9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述萃取所采用的溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醚、甲基叔丁基醚的任一种或其组合。10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，还包括纯化处理，所述纯化处理所采用的溶剂选自二氯甲烷、丙酮、异丙醚、甲基叔丁基醚的任一种或其组合。11.权利要求1所述的式(ⅰ) 结构的化合物在盐酸丙卡特罗质量控制中作为对照品或标准品的应用。

技术总结

本发明公开了一种盐酸丙卡特罗新的杂质化合物5-(2-烯基丁酰基)-8-羟基喹诺酮、其制备方法以及其在盐酸丙卡特罗质量控制中作为对照品或标准品的应用。其中所述方法以5-（α-溴代丁酰基）-8-羟基喹诺酮为起始原料，经一步消除反应制备，操作简便，产品纯度高，可为工业化生产盐酸丙卡特罗产品的质量研究及杂质定量控制提供可靠的杂质对照品。量控制提供可靠的杂质对照品。量控制提供可靠的杂质对照品。

技术研发人员：李树军 张远 黄汉忠 闫少杰 李银峰 蔡振华 刘桂霞 周学福 陈蔚 潘毅 陈华

受保护的技术使用者：天津泰普制药有限公司

技术研发日：2022.06.30

技术公布日：2022/7/29