贲门炎症(贲门炎症很大)

摘要

口服磷酸钠盐（oral sodium phosphate，OSP）行肠道准备之后可出现急性磷酸盐肾病（acute phosphate nephropathy，APN），小管和间质中有磷酸钙盐沉积是APN独特的组织病理学表现。本文报道了1例 OSP后发生 APN的病例，从临床和病理特点分析诊断要点，治疗随访结果展示其预后，提高对APN的认识，为肠道准备药物的选择提供借鉴。

关键词：口服磷酸钠盐，急性磷酸盐肾病，急性肾损伤，肠道准备

引言

充分的肠道准备是结肠镜检查的关键，能大大提高肠道疾病的检出率。口服磷酸钠盐（OSP）已成为结肠镜检查中广泛使用的肠道清洁方案之一。然而，近年来发现，使用含有OSP的肠道泻药后可以导致急性肾损伤，这种临床病理学疾病被称为急性磷酸盐肾病（APN）。本文报道1例服用OSP肠道准备导致的APN，希望提高对这种疾病的认识，为临床合理选择肠道准备药物提供借鉴。

临床资料

一、一般资料

患者为49岁男性，企业管理人员，于2021年2月1日主诉“恶心、纳差1月，发现肌酐升高5天”入院。2020年12月23日患者于当地市人民医院住院体检，查血肌酐0.82mg/dl，白蛋白42.9g/L，球蛋白32.6g/L，血钙2.47mmol/L，血磷1.19mmol/L，血脂轻度升高，无贫血，嗜酸性粒细胞 7.6%；尿常规检查均阴性。2天后行胃肠镜检查，给予磷酸钠盐口服溶液90ml（分2次口服）及西甲硅油口服做肠道准备，检查示“反流性食管炎、贲门炎、十二指肠降部炎症及结肠多发憩室”，服用“瑞舒伐他汀、奥硝唑及雷贝拉唑”治疗1周。检查后诉有持续性恶心，无呕吐，伴乏力，血压未测。2021年1月24日因恶心症状加重就诊于市第四人民医院。查血肌酐2.24mg/dl，尿酸443umol/L，血白蛋白47g/L，血球蛋白46g/L，钙磷未查；无贫血，嗜酸性粒细胞7.6%。1月27日我科门诊测血压153/102mmHg；查尿蛋白定量 0.28g/24h（尿量1100ml/L），红细胞 3.5/ul，尿pH 5.5；NAG酶 5.2U/g*cr，RB蛋白0.64mg/L；血嗜酸性粒细胞 5%；钙 2.47mmol/L，磷1.08mmol，肌酐 2.0mg/dl，尿酸 539umol/L；抗GBM抗体、ANCA均阴性。肾脏超声：LK/RK 109/101mm，双肾皮质回声增强。诊断“急性肾损伤 2期”，予人工虫草制剂保肾，非洛地平+厄贝沙坦氢氯噻嗪片降压。病程中，患者精神尚可，体力正常，食欲正常，睡眠正常，体重未见明显改变。

患者有“过敏性鼻炎”病史，好发于冬春季，服用抗过敏药物后可好转。有“高尿酸血症”病史8年，规律服用“非布司他”降尿酸，近期无关节疼痛发作。余相关病史无特殊。

入院查体 体温 36.4℃，脉搏 75次/分，呼吸 20次/分，血压 132/92mmHg，身高168cm，体重 73kg，BMI 25.8kg/m2；神清，精神好，营养可，全身皮肤、巩膜无黄染，浅表淋巴结未扪及肿大。咽稍红，扁桃体不大。心、肺、腹部未见明显异常。双下肢无浮肿。

二、检查

尿液检查 尿蛋白定量 0.24g/24小时，微量白蛋白定量 7.29mg /24小时，尿量 2050ml；尿沉渣红细胞 3.1/ul，未分类，上皮细胞 11.2 /ul，尿pH 5.5；肾小管功能：NAG酶 7.3U/g*cr，RB蛋白0.3mg/L，NAGL 57ng/ml↑。24小时尿生化：尿磷 9.4mmol/L，尿钙 1.57mmol/L，尿糖1.9mmol，尿钾 22.9mmol，尿量1780ml；尿磷排泄分数 26.4%。草酸 74.23mg/24h（320mg/24h)，尿量 3000ml。

血液检查 血常规：WBC 6900/ul，Eo 6.4%，Hb 11.8g/dl，Plt 26.4万/ul，CRP 0.9g/L；生化：SCr 1.92 mg/dl，BUN 30.87 mg/dl，UA 387umol/L，Cyst C 1.28 mg/L，eGFR 40 ml/min/1.73m2；Alb 42.3g/L，Glb 26.7g/L，TC/TG 5.01/2.36mmol/L；Ca 2.30mmol/L，P 1.59mmol/L，余电解质正常。甲状腺功能正常。

免疫指标 补体C3 0.75g/L，C4 0.203g/L；免疫球蛋白 IgE 159IU/ml，余未见明显异常；淋巴细胞亚群：CD3 958个/ul，CD4 531个/ul，CD8 402个/ul，CD19 310个/ul，CD20 311个/ul 。自身抗体ANA、ds-DNA、抗核抗体谱均阴性。

胸腹部CT：右肺及左肺下叶纤维硬结；左肺下叶钙化灶；右肺中叶、左肺少许纤维条索；肝囊肿，肝右后叶钙化灶；

肾脏大小：LK/RK 109×44×55mm/101×34×50mm；皮质厚度不清；皮质回声稍增强；皮髓界限清楚；集合系统正常；双肾轮廓规则，包膜连续完整。双肾内未见肾盂肾盏扩张。

肾脏病理

免疫荧光 IgA+、C3+，κ轻链trace，λ轻链trace，节段分布，呈颗粒状沉积于系膜区。IgG、IgM、C1q阴性。

免疫组化 肾脏间质浸润细胞CD3 256个/mm2；CD4 120个/mm2；RT（CD4/CD8）0.9；B cell 124个/mm2；CD68PG-M1 168个/mm2；CD138 0个/mm2。

光镜15个肾小球，肾小球系膜区节段轻度增宽，毛细血管袢开放好，囊壁节段增厚。PASM-Masson：肾小球未见明确嗜复红物沉积。肾小管间质中度急性病变，灶性小管上皮细胞刷状缘脱落，部分小管基膜出现扭曲、增厚，管腔内见蛋白管型，小管上皮细胞胞浆内及管腔内数处嗜碱性物，间质偶见嗜碱性物，间质灶性单个核细胞及浆细胞浸润，偶见酸性粒细胞，间质增宽，见水肿及纤维化。小叶间动脉内膜增厚。偏正光下未见结晶。主要诊断：肾小管间质急性损伤。

电镜电镜下观察2个肾小球。肾小球系膜区增宽，系膜区偶见中-高密度电子致密物沉积。肾小球毛细血管袢开放好，基膜上皮侧、内皮下未见明确电子致密物沉积。基膜厚约330-500nm。肾小球足细胞足突融合10-20％。肾小管上皮细胞扁平、刷状缘脱落，管腔内偶见结晶。（见下图）

图.肾脏病理图片

A.PAS染色（200×） 可见肾小管间质重度急性病变，斑片状肾小管上皮细胞刷状缘脱落，伴轻度慢性病变，较多蛋白管型和嗜碱性物，间质较多单个核细胞和少量浆细胞浸润，见多核巨细胞，皮质间质纤维化＋，髓质间质纤维化＋＋。小动脉节段透明变性。

B.Von Kossa（200×）染色可见肾小管间质内棕褐色的磷酸盐沉积

C.电镜（1000×）管腔内见结晶反光

三、诊断与鉴别诊断

患者中年男性，急性起病，起病时表现为服用含磷酸钠盐的肠道清洁剂后出现恶心呕吐，急性肾损伤，尿检阴性，肾小管损伤标记物轻度升高，24小时尿提示草酸升高，枸橼酸下降。血肌酐升高，血白蛋白，电解质正常，补体C3轻度下降，自身抗体，ANA及抗ds-DNA均阴性。肾脏超声：LK/RK 109/101mm，结构可。无口腔溃疡、关节疼痛等肾外表现。患者起病时即表现为恶心呕吐等胃肠道症状，当时血压情况不详，肠道清洁后体内大量液体丢失，行胃肠镜后进食进水少，当地医院未予以充分补液。患者既往有过敏性鼻炎的病史，属于过敏性体质，外院住院期间复查嗜酸性粒细胞及IgE升高。该患者同时有高尿酸病史，查血尿酸正常，无痛风发作病史，肾脏病理示小管内较多嗜碱性物，Von Kassa染色阳性，偏振光阴性，可排除尿酸结石导致的肾损伤。结合临床、病理及实验室检查，可以诊断为急性磷酸盐肾病。

但需要与以下可能的肾损伤原因作出鉴别。

1. 药物导致的间质性肾炎：最常见的急性及慢性间质性肾炎病因为药物性肾损伤。抗生素、NSAIDS、别嘌醇、多种化疗药物、免疫抑制剂及造影剂、重金属等均可引起间质性肾炎。这类疾病一般有比较明确的药物使用史。止痛剂肾病的典型病变为肾乳头坏死，可由肾脏影像学检查显示肾脏皱缩、肾脏轮廓凹凸不平、肾乳头钙化辅助诊断，肾组织损伤主要集中在肾乳头和髄襻、集合管及管周毛细血管、直小血管坏死或TBM增厚；肾皮质区病变继发于肾乳头坏死，可有肾小管萎缩，萎缩的肾小管上皮细胞内可见脂褐素沉积。近年来，质子泵抑制剂、5-氨基水杨酸类（柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪、奥沙拉嗪）以及抗肿瘤药物导致的间质性肾炎发生率也逐渐升高，成为除抗生素和NSAIDS类药物外引起间质性肾炎的主要因素。该患者肠镜检查后有短期奥硝唑及雷贝拉唑服用，需要注意鉴别PPI导致间质性肾炎可能。肾活检病理间质偶见嗜酸性粒细胞，考虑合并轻度间质性肾炎损伤。

2. IgG4相关性肾病：IgG4相关性疾病是一类系统性疾病，好发于中老年男性。临床表现可为多系统受累，肾外可表现为自身免疫性胰腺炎、唾液腺炎、腹膜后纤维化、淋巴结病，间质性肺炎以及硬化性胆管炎等。肾脏表现为间质性肾炎，也可伴有膜性肾病等其他肾小球疾病。血清中IgG、IgG4和IgE升高，也可有补体降低。有研究表明，虽然有30%的IgG4相关性疾病患者IgG4水平可能正常，但是几乎所有IgG4相关性肾病患者的血清IgG4均有升高，近90%的IgG4相关性肾病患者血清IgG可升高。表明血清IgG4水平升高在诊断IgG4相关性肾病上有着重要意义。影像学也有其特异性表现，肾脏CT可见双肾多发低密度灶。肾脏病理可见肾间质中大量淋巴细胞浸润，其中IgG4阳性浆细胞明显增多。此外间质纤维化也是其特征性表现，表现为车辐状纤维化。免疫荧光可见IgG和C3沉积于肾小管基底膜。该患者平时有过敏性鼻炎表现，查血嗜酸细胞持续偏高、血清IgE略高，补体C3轻度下降，但血清IgG及IgG4均正常，肾脏病理也无IgG4相关性肾病典型表现，IgG4相关性肾病证据不足。

3. 自身免疫性间质性肾炎：多种自身免疫性系统性疾病可导致肾小管间质损伤，如系统性红斑狼疮、血管炎等。干燥综合征肾损伤的典型表现即为肾小管间质性肾炎。通常这类疾病均有特异性的抗体阳性。如干燥综合征有SSA、SSB阳性，同时有口干、眼干等肾外表现。该患者仅ANA低滴度阳性，补体及ENA抗体谱均阴性，也没有肾外其他系统受累症状，可排除自身免疫性间质性肾炎可能。

四、治疗及转归

入院后开始予以强的松30mg/d抗炎，确诊后加用枸橼酸氢钾钠颗粒剂排石（维持尿液pH

讨论

磷酸钠盐是常用的肠镜前肠道准备药物。但口服磷酸钠盐可导致磷酸钠盐肾损伤，且磷酸钠盐肾损伤虽为少见并发症，但并不罕见。国外已有很多例个案报道，并有几个回顾观察性研究及对照研究阐明了口服磷酸钠盐导致肾损伤的风险。FDA对此也引起重视，在2006年5月发布了一则公告，指出：常规剂量的磷酸钠盐即可有导致急性肾损伤的风险。美国每年有约14.2百万人做结肠镜检查，都是使用口服磷酸钠盐或聚乙二醇泻药做肠道准备。有研究回顾性观察了7349例肾活检结果，重新诊断出了16例口服磷酸钠盐后的磷酸钠盐肾损伤。另有一项研究观察了9799例做结肠镜的患者，其中有114例出现了肌酐倍增，但并未证明肾损伤与口服磷酸钠盐的关系。另一项研究收入了2352例基础肾功能正常患者，比较了使用口服磷酸钠盐与聚乙二醇做肠道准备行肠镜检查6个月后肾损伤的发生率，其中口服磷酸钠盐患者肾损伤发生率可达3.8%，聚乙二醇患者肾损伤发生率为3.3%。2019年中国消化内镜诊疗指南也提出口服磷酸钠盐之前应评估肾功能，但中国极少有磷酸钠盐引起APN的病例报告，而磷酸钠盐因其口感好，清洁效果较好，能提高患者依从性等原因，仍作为常用的肠道准备药物被广泛使用。

磷酸钠盐肾损伤的临床表现为不可解释的血肌酐升高，可伴有少量蛋白尿（

磷酸钠盐肾损伤诊断依赖于磷酸钠盐服用史以及其他原因不可解释的血肌酐升高，伴或不伴有如高磷、高钠等电解质紊乱等临床表现。辅助检查肾脏X线平片可以检测到肾盂肾盏中的细小钙质沉积，KUB也可检测肾脏、输尿管、膀胱中的钙质沉积，但CT是检测肾钙质沉积最灵敏的方法。肾活检von-Kossa染色可见无双折光的磷酸钙盐结晶。根据目前报道治疗磷酸钠盐肾损伤的方法不一，可使用磷结合剂或激素，但均未见相关文献对于使用这些疗法治疗磷酸钠盐肾损伤疗效的分析报道。肾功能损伤严重者需予透析治疗。根据已有文献报道，磷酸钙沉积相较其他急性肾小管损伤等表现更难以逆转，多数患者肾功能无法恢复至正常，发现磷酸钙盐沉积被认为是预示患者将会发展至CKD的一种表现，部分患者可发展至ESRD。

APN的治疗目前尚无有效的方法，沉积的晶体通过直接或间接的细胞毒性以及通过建立坏死炎症的自动放大环路而导致肾脏的损伤，减少磷酸钙晶体的沉积或许可以加快患者肾功能的恢复。枸橼酸盐可通过与钙形成难以解离但可溶的复合物，可减少磷酸钙的形成，或许可以通过补充枸橼酸钾来减少磷酸钙的沉积，但该方法会导致尿液pH升高，又会有助于磷酸钙的形成，因此使用过程中应注意监测尿液pH，避免尿液过碱。如果早期发现APN，当患者磷酸盐水平仍然很高时，可以考虑行血液透析或血液滤过，试图减少磷酸钙在肾小管中的进一步沉积。激素在治疗APN方面的作用是否有效尚未可知，但有研究表明，免疫系统可能参与了晶体沉积的促炎作用。

在高危人群中使用口服磷酸钠进行肠道准备时，APN是一个必须考虑到的不良后果。高龄是口服OSP后出现AKI的独立危险因素。这可能与年龄相关的GFR下降和肠道转运时间延长有关。慢性肾功能不全也可增加APN的发生风险，低的GFR不仅限制了磷酸盐的排泄，更使得较少的功能肾单位暴露于较高浓度的磷酸盐下，更容易导致肾损伤。另外，容量不足、高血压、心力衰竭及服用影响血管内容量和肾脏灌注的药物，如ACEI/ARB、利尿剂和非甾体类抗炎药等，也可能会增加OSP使用后肾脏损伤的风险女性患者患APN的风险比男性更高，这可能是由于女性体重较小，在服用相同剂量的口服制剂时，肾脏对处理磷酸盐负荷的能力较低。也有研究提出雌性激素可能刺激近端小管对磷酸盐的重吸收。易患APN的其他危险因素包括糖尿病和非甾体类抗炎药的使用。

本例患者非常明确使用磷酸钠盐肠道准备前无肾功能损伤，检查后出现明显恶心、乏力表现，且逐渐加重，后监测肾功能指标明显异常。入院后给予强的松治疗后消化道症状明显改善，肾穿刺活检病理在小管管腔内及间质中明确可见磷酸钙盐沉积，诊断急性磷酸盐肾病明确。针对急性磷酸盐肾病目前缺乏有效的治疗手段，给予激素治疗后肾功能略有改善，但始终难以恢复正常；后续肾脏损伤持续进展至ESRD风险大。

虽然服用OSP后发生APN的概率很低，但其后果通常是严重的。考虑到有更安全的肠道制剂可用，而内镜指南也给出了明确的建议，临床医生在工作中应按照指南推荐，OSP应该只在特殊情况下使用，并且只适用于没有APN危险因素的患者。对于服用OSP后出现急性肾损伤的患者，要考虑APN发生的可能性。

小结：磷酸钠盐是肠镜前肠道准备常用药物，其导致的肾脏损伤并不罕见。虽然磷酸钠盐说明书中已标明肾功能损伤者慎用本品，但其可导致肾脏损伤这一点未明确标注。磷酸钠盐肾损伤在国内临床上尚未引起足够重视，中文文献报道少。且磷酸钠盐肾损伤预后相对不良，发展至慢性肾脏病可能性较大，甚至可能发展至ESRD。因此，我们需对使用磷酸钠盐后导致的肾损伤进行进一步关注，需收集更多的病例，总结磷酸钠盐肾损伤的特点、高危因素，以求今后避免让高危患者使用磷酸钠盐，此外，对已有的磷酸钠盐肾损伤需进一步探究不同治疗方法的优劣，提高治疗水平。

参考文献：略