注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(琥珀酸钠甲泼尼龙r的说明书)

本发明涉及药物制剂领域，特别是涉及一种注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂及其制备方法。

背景技术：

甲泼尼龙为中效糖皮质激素类药物，具有抗炎、免疫抑制、抗过敏、抗休克等药理作用。该药的抗炎作用较强，水、钠潴留微弱，被临床广泛运用。由于其为难溶性化合物，因此常制备成易溶于水的钠盐注射剂。

目前，甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的冻干制备方法主要以琥珀酸甲泼尼龙为原料，制备方法操作繁琐，冻干周期过长导致生产效率低，并且制备的产品质量不稳定，容易存在游离的甲泼尼龙和其它杂质。例如，中国专利cn2.8公开了以琥珀酸甲泼尼龙为原料制备甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的方法，该方法是在制备过程中成盐，对溶液配制工艺没有详细的控制方法，冻干周期长，生产效率很低，制备的产品质量不稳定。

技术实现要素：

基于此，本发明的目的在于提供一种新的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的制备方法，用该方法制备的甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂中游离甲泼尼龙和总杂较少，可以大大提高药物的质量，同时降低冻干时间，提高生产效率。

为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)按规格称取甲泼尼龙琥珀酸钠和缓冲剂，用注射用水于小于50℃的水浴中搅拌溶解，澄清后，用氢氧化钠溶液调节ph至7.4-7.8，用注射用水定容；或者，按规格称取甲泼尼龙琥珀酸钠、缓冲剂和乳糖，用注射用水于小于50℃的水浴中搅拌溶解，澄清后，用氢氧化钠溶液调节ph至7.4-7.8，用注射用水定容；

(2)将步骤(1)所得溶液用微孔滤膜过滤后分装入西林瓶；

(3)将步骤(2)中分装后的溶液进行冷冻干燥，即得所述注射用甲泼尼龙琥珀酸冻干粉针剂；

所述冷冻干燥包括如下步骤：

预冻：将油温降至-35℃～-60℃，保温1～3h；再将油温升至-25℃～-50℃，保温1～3h；最后将油温降至-35℃～-60℃，保温0.5～3h，使药液完全冻结；

一次干燥：将油温升至-10℃～-40℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温8～20h；

二次干燥：将油温升至0℃～40℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温2～3h。

在其中一些实施例中，所述搅拌溶解的水浴温度为10℃～40℃。

在其中一些实施例中，所述搅拌溶解的搅拌速度250～300rpm。

在其中一些实施例中，所述缓冲剂为一水磷酸二氢钠和无水磷酸氢二钠。

在其中一些实施例中，所述氢氧化钠溶液的浓度为8-12wt％。

在其中一些实施例中，所述用微孔滤膜过滤为依次用0.45μm微孔滤膜、0.22μm微孔滤膜过滤。

在其中一些实施例中，所述注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的规格为40mg/瓶或者500mg/瓶。

在其中一些实施例中，当所述注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的规格为40mg/瓶时，其原辅料配方组成如下：

当所述注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的规格为500mg/瓶时，其原辅料配方组成如下：

在其中一些实施例中，当所述注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的规格为40mg/瓶时，所述冷冻干燥包括如下步骤：

预冻：将油温设定为1～2h降至-35℃～-45℃，保温1～3h；再将油温设定为0.5～1h升至-25℃～-35℃，保温0.5～1.5h；最后将油温设定为0.5～1h降至-35℃～-45℃，保温1～3h，使药液完全冻结；

一次干燥：将油温设定为1～2h升至-10℃～-20℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温8～12h；

二次干燥：将油温设定为1～2h升至30℃～40℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温2～3h；

当所述注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的规格为500mg/瓶时，所述冷冻干燥包括如下步骤：

预冻：将油温设定为1～2h降至-50℃～-60℃，保温1～3h；再将油温设定为0.5～1h升至-40℃～-50℃，保温0.5～1.5h；最后将油温设定为0.5～1h降至-50℃～-60℃，保温1～3h，使药液完全冻结；

一次干燥：将油温设定为1～2h升至-15℃～-30℃，真空度控制在0.1～0.3mbar保温12～18h；

二次干燥：将油温设定为1～2h升至30℃～40℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温2～3h。

在其中一些实施例中，当所述注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的规格为40mg/瓶时，所述冷冻干燥包括如下步骤：

预冻：将油温设定为1～1.5h降至-38℃～-42℃，保温1.5～2.5h；再将油温设定为0.5～0.7h升至-28℃～-32℃，保温0.8～1.2h；最后将油温设定为0.5～0.7h降至-38℃～-42℃，保温1.5～2.5h，使药液完全冻结；

一次干燥：将油温设定为1～1.5h升至-10℃～-12℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温9～11h；

二次干燥：将油温设定为1～1.5h升至38℃～40℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温2～3h；

当所述注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的规格为500mg/瓶时，所述冷冻干燥包括如下步骤：

预冻：将油温设定为1～1.5h降至-53℃～-58℃，保温1.5～2.5h；再将油温设定为0.5～0.7h升至-43℃～-48℃，保温0.8～1.2h；最后将油温设定0.5～0.7h降至-53℃～-58℃，保温1.5～2.5h，使药液完全冻结；

一次干燥：将油温设定为1～1.5h升至-20℃～-28℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温14～16h；

二次干燥：将油温设定为1～1.5h升至38℃～40℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温2～3h。

本发明还提供了一种注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂。

具体技术方案如下：

一种注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂，由上述制备方法制备得到。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

目前，甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的冻干制备方法主要以琥珀酸甲泼尼龙为原料，制备方法操作繁琐，冻干周期过长导致生产效率低，并且制备的产品质量不稳定，容易存在游离的甲泼尼龙和其它杂质。为解决此问题，本发明的发明人通过大量的实验研究发现：以甲泼尼龙琥珀酸钠为原料，控制溶液配制过程中的温度，并且在冷冻干燥过程的预冻步骤引入退火操作，根据特定的冻干工艺进行冻干，可以使制备得到的甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂中的游离甲泼尼龙和总杂较少，可以大大提高药物的质量和稳定性，同时大幅度降低冻干时间，提高生产效率，降低生产成本，为工业化生产高质量的甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂提供了新的方法。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下面将参照实施例对本发明进行更全面的描述，以下给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。应理解，下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用到的各种常用试剂，均为市售产品。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

以下结合具体实施例来详细说明本发明。

以下实施例和对比例中10％氢氧化钠溶液是指质量浓度为10％。

以下实施例1-4以及对比例1-4中，冷冻干燥包括如下步骤：

预冻：将油温设定为1～2h降至-35℃～-60℃，保温1～3h；再将油温设定为0.5～1h升至-25℃～-50℃，保温1～3h；最后将油温设定为0.5～1h降至-35℃～-60℃，保温0.5～3h，使药液完全冻结；

一次干燥：将油温设定为1～2h升至-10℃～-40℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温8～20h；

二次干燥：将油温设定为1～2h升至0℃～40℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温2～3h。

以下对比例5-6中，冷冻干燥包括如下步骤：

预冻：将油温设定为1～2h降至-40℃～-55℃，保温1～3h，使药液完全冻结；

一次干燥：将油温设定为1～2h升至-20℃～-35℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温20～28h；

二次干燥：将油温设定为1～2h升至40℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，维持2～3h。

实施例1

本实施例提供的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂的规格为40mg/瓶，其原辅料配方组成如下：

其制备方法如下：

(1)称取5.3g甲泼尼龙琥珀酸钠、0.16g一水磷酸二氢钠、1.746g无水磷酸氢二钠和2.5g乳糖，用50ml注射用水于10℃水浴中磁力搅拌溶解，搅拌速度280rpm，澄清后，用10％氢氧化钠溶液调节ph至7.6，用注射用水定容至100ml。

(2)将步骤(1)所得溶液依次经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤后分装入西林瓶，每瓶1ml，半压塞。

(3)将步骤(2)中分装后的溶液按照冻干曲线(参见表1)进行冷冻干燥，压塞、加盖，得到所述注射用甲泼尼龙琥珀酸冻干粉针剂。

实施例2

本实施例提供的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂的规格为40mg/瓶，其原辅料配方组成如下：

其制备方法如下：

(1)称取5.3g甲泼尼龙琥珀酸钠、0.16g一水磷酸二氢钠、1.746g无水磷酸氢二钠和2.5g乳糖，用50ml注射用水于40℃水浴中磁力搅拌溶解，搅拌速度280rpm，澄清后，用10％氢氧化钠溶液调节ph至7.6，用注射用水定容至100ml。

(2)将步骤(1)所得溶液依次经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤后分装入西林瓶，每瓶1ml，半压塞。

(3)将步骤(2)中分装后的溶液按照冻干曲线(参见表1)进行冷冻干燥，压塞、加盖，得到所述注射用甲泼尼龙琥珀酸冻干粉针剂。

实施例3

本实施例提供的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂的规格为500mg/瓶，其原辅料配方组成如下：

其制备方法如下：

(1)称取16.56g甲泼尼龙琥珀酸钠、0.16g一水磷酸二氢钠、1.74g无水磷酸氢二钠，用60ml注射用水于10℃水浴中磁力搅拌溶解，搅拌速度280rpm，澄清后，用10％氢氧化钠溶液调节ph至7.6，用注射用水定容至100ml。

(2)将步骤(1)所得溶液依次经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤后分装入西林瓶，每瓶4ml，半压塞。

(3)将步骤(2)中分装后的溶液按照冻干曲线(参见表1)进行冷冻干燥，压塞、加盖，得到所述注射用甲泼尼龙琥珀酸冻干粉针剂。

实施例4

本实施例提供的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂的规格为500mg/瓶，其原辅料配方组成如下：

其制备方法如下：

(1)称取16.56g甲泼尼龙琥珀酸钠、0.16g一水磷酸二氢钠、1.74g无水磷酸氢二钠，用60ml注射用水于40℃水浴中磁力搅拌溶解，搅拌速度280rpm，澄清后，用10％氢氧化钠溶液调节ph至7.6，用注射用水定容至100ml。

(2)将步骤(1)所得溶液依次经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤后分装入西林瓶，每瓶4ml，半压塞。

(3)将步骤(2)中分装后的溶液按照冻干曲线(参见表1)进行冷冻干燥，压塞、加盖，得到所述注射用甲泼尼龙琥珀酸冻干粉针剂。

对比例1

本对比例与实施例1的区别仅仅在于原辅料不同。具体如下：

本对比例提供的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂的规格为40mg/瓶，其原辅料配方组成如下：

其制备方法如下：

(1)称取5.065g琥珀酸甲泼尼龙、0.16g一水磷酸二氢钠、1.746g无水磷酸氢二钠和2.5g乳糖，用50ml注射用水于10℃水浴中磁力搅拌溶解，过程中，滴加10％氢氧化钠溶液，液体澄清后，定容至100ml。

(2)将步骤(1)所得溶液依次经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤后分装入西林瓶，每瓶1ml，半压塞。

(3)将步骤(2)中分装后的溶液按照冻干曲线(参见表1)进行冷冻干燥，压塞、加盖，得到所述注射用甲泼尼龙琥珀酸冻干粉针剂。

对比例2

本对比例与实施例3的区别仅仅在于原辅料不同。具体如下：

本对比例提供的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂的规格为500mg/瓶，其原辅料配方组成如下：

其制备方法如下：

(1)称取15.84g琥珀酸甲泼尼龙、0.16g一水磷酸二氢钠、1.74g无水磷酸氢二钠，用60ml注射用水于10℃水浴中磁力搅拌溶解，过程中，滴加10％氢氧化钠溶液，液体澄清后，定容至100ml。

(2)将步骤(1)所得溶液依次经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤后分装入西林瓶，每瓶4ml，半压塞。

(3)将步骤(2)中分装后的溶液按照冻干曲线(参见表1)进行冷冻干燥，压塞、加盖，得到所述注射用甲泼尼龙琥珀酸冻干粉针剂。

对比例3

本对比例与实施例1的区别仅仅在于溶液配制温度不同。具体如下：

本对比例提供的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂的规格为40mg/瓶，其原辅料配方组成如下：

其制备方法如下：

(1)称取5.3g甲泼尼龙琥珀酸钠、0.16g一水磷酸二氢钠、1.746g无水磷酸氢二钠和2.5g乳糖，用50ml注射用水于80℃水浴中磁力搅拌溶解，搅拌速度280rpm，澄清后，用10％氢氧化钠溶液调节ph至7.6，用注射用水定容至100ml。

(2)将步骤(1)所得溶液依次经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤后分装入西林瓶，每瓶1ml，半压塞。

(3)将步骤(2)中分装后的溶液按照冻干曲线(参见表1)进行冷冻干燥，压塞、加盖，得到所述注射用甲泼尼龙琥珀酸冻干粉针剂。

对比例4

本对比例与实施例3的区别仅仅在于溶液配制温度不同。具体如下：

本对比例提供的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂的规格为500mg/瓶，其原辅料配方组成如下：

其制备方法如下：

(1)称取16.56g甲泼尼龙琥珀酸钠、0.16g一水磷酸二氢钠、1.74g无水磷酸氢二钠，用60ml注射用水于80℃水浴中磁力搅拌溶解，搅拌速度280rpm，澄清后，用10％氢氧化钠溶液调节ph至7.6，用注射用水定容至100ml。

(2)将步骤(1)所得溶液依次经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤后分装入西林瓶，每瓶4ml，半压塞。

(3)将步骤(2)中分装后的溶液按照冻干曲线(参见表1)进行冷冻干燥，压塞、加盖，得到所述注射用甲泼尼龙琥珀酸冻干粉针剂。

对比例5

本对比例与实施例1的区别仅仅在于预冻参数不同。具体如下：

本对比例提供的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂的规格为40mg/瓶，其原辅料配方组成如下：

其制备方法如下：

(1)称取5.3g甲泼尼龙琥珀酸钠、0.16g一水磷酸二氢钠、1.75g无水磷酸氢二钠和2.5g乳糖，用50ml注射用水于10℃水浴中磁力搅拌溶解，搅拌速度280rpm，澄清后，用10％氢氧化钠溶液调节ph至7.6，用注射用水定容至100ml。

(2)将步骤(1)所得溶液依次经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤后分装入西林瓶，每瓶1ml，半压塞。

(3)将步骤(2)中分装后的溶液按照冻干曲线(参见表1)进行冷冻干燥，压塞、加盖，得到所述注射用甲泼尼龙琥珀酸冻干粉针剂。

对比例6

本对比例与实施例3的区别仅仅在于预冻参数不同。具体如下：

本对比例提供的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂的规格为500mg/瓶，其原辅料配方组成如下：

其制备方法如下：

(1)称取16.56g甲泼尼龙琥珀酸钠、0.16g一水磷酸二氢钠、1.74g无水磷酸氢二钠，用60ml注射用水于10℃水浴中磁力搅拌溶解，搅拌速度280rpm，澄清后，用10％氢氧化钠溶液调节ph至7.6，用注射用水定容至100ml。

(2)将步骤(1)所得溶液依次经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤后分装入西林瓶，每瓶4ml，半压塞。

(3)将步骤(2)中分装后的溶液按照冻干曲线(参见表1)进行冷冻干燥，压塞、加盖，得到所述注射用甲泼尼龙琥珀酸冻干粉针剂。

实施例1-4以及对比例1-6的冻干曲线以及相关冻干参数如表1所示。

表1冻干曲线以及冻干参数

注：保温时间为达到设定温度之后的维持时间，不包括升温过程所耗费的时间。

将实施例1-4以及对比例1-6制备的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂成品进行质量检测，结果如表2所示。

水分检测：采用卡尔费休法测定。

有关物质的检测方法：

(1)色谱条件：填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶；流动相为乙腈-冰醋酸-水(31﹕2﹕67)；检测波长为254nm。

(2)溶液配制：取所述注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂2支，用纯化水溶解，全量转移至100ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，即得储备液，用储备液配制浓度为1mg/ml(以琥珀酸甲泼尼龙计)的溶液，即得供试品溶液；取适量供试品溶液稀释100倍配制成浓度为0.01mg/ml的溶液，即得对照溶液。

(3)测定法：分别精密量取对照溶液与供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2.5倍。

(4)评价质量方法：以注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂中的水分、游离甲泼尼龙与总杂为指标评价质量的高低。

将实施例1-4以及对比例1-6制备的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂成品在60℃的条件下放置10天，再进行质量检测，结果如表2所示。

表2注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂的质量检测结果

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

技术特征：

1.一种注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)按规格称取甲泼尼龙琥珀酸钠和缓冲剂，用注射用水在小于50℃的水浴中搅拌溶解，澄清后，用氢氧化钠溶液调节ph至7.4-7.8，用注射用水定容；或者，按规格称取甲泼尼龙琥珀酸钠、缓冲剂和乳糖，用注射用水在小于50℃的水浴中搅拌溶解，澄清后，用氢氧化钠溶液调节ph至7.4-7.8，用注射用水定容；

(2)将步骤(1)所得溶液用微孔滤膜过滤后分装入西林瓶；

(3)将步骤(2)中分装后的溶液进行冷冻干燥，即得所述注射用甲泼尼龙琥珀酸冻干粉针剂；

所述冷冻干燥包括如下步骤：

预冻：将油温降至-35℃～-60℃，保温1～3h；再将油温升至-25℃～-50℃，保温1～3h；最后将油温降至-35℃～-60℃，保温0.5～3h，使药液完全冻结；

一次干燥：将油温升至-10℃～-40℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温8～20h；

二次干燥：将油温升至0℃～40℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温2～3h。

2.根据权利要求1所述的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的制备方法，其特征在于，所述搅拌溶解的水浴温度为10℃～40℃；及/或，

所述搅拌溶解的搅拌速度250～300rpm。

3.根据权利要求1所述的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的制备方法，其特征在于，所述缓冲剂为一水磷酸二氢钠和无水磷酸氢二钠。

4.根据权利要求1所述的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的制备方法，其特征在于，所述氢氧化钠溶液的浓度为8-12wt％。

5.根据权利要求1所述的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的制备方法，其特征在于，所述用微孔滤膜过滤为依次用0.45μm微孔滤膜、0.22μm微孔滤膜过滤。

6.根据权利要求1-5任一项所述的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的制备方法，其特征在于，所述注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的规格为40mg/瓶或者500mg/瓶。

7.根据权利要求6所述的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的制备方法，其特征在于，当所述注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的规格为40mg/瓶时，其原辅料配方组成如下：

当所述注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的规格为500mg/瓶时，其原辅料配方组成如下：

8.根据权利要求6所述的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的制备方法，其特征在于，当所述注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的规格为40mg/瓶时，所述冷冻干燥包括如下步骤：

预冻：将油温设定为1～2h降至-35℃～-45℃，保温1～3h；再将油温设定为0.5～1h升至-25℃～-35℃，保温0.5～1.5h；最后将油温设定为0.5～1h降至-35℃～-45℃，保温1～3h，使药液完全冻结；

一次干燥：将油温设定为1～2h升至-10℃～-20℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温8～12h；

二次干燥：将油温设定为1～2h升至30℃～40℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温2～3h；

当所述注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的规格为500mg/瓶时，所述冷冻干燥包括如下步骤：

预冻：将油温设定为1～2h降至-50℃～-60℃，保温1～3h；再将油温设定为0.5～1h升至-40℃～-50℃，保温0.5～1.5h；最后将油温设定为0.5～1h降至-50℃～-60℃，保温1～3h，使药液完全冻结；

一次干燥：将油温设定为1～2h升至-15℃～-30℃，真空度控制在0.1～0.3mbar保温12～18h；

二次干燥：将油温设定为1～2h升至30℃～40℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温2～3h。

9.根据权利要求8所述的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的制备方法，其特征在于，当所述注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的规格为40mg/瓶时，所述冷冻干燥包括如下步骤：

预冻：将油温设定为1～1.5h降至-38℃～-42℃，保温1.5～2.5h；再将油温设定为0.5～0.7h升至-28℃～-32℃，保温0.8～1.2h；最后将油温设定为0.5～0.7h降至-38℃～-42℃，保温1.5～2.5h，使药液完全冻结；

一次干燥：将油温设定为1～1.5h升至-10℃～-12℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温9～11h；

二次干燥：将油温设定为1～1.5h升至38℃～40℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温2～3h；

当所述注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的规格为500mg/瓶时，所述冷冻干燥包括如下步骤：

预冻：将油温设定为1～1.5h降至-53℃～-58℃，保温1.5～2.5h；再将油温设定为0.5～0.7h升至-43℃～-48℃，保温0.8～1.2h；最后将油温设定0.5～0.7h降至-53℃～-58℃，保温1.5～2.5h，使药液完全冻结；

一次干燥：将油温设定为1～1.5h升至-20℃～-28℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温14～16h；

二次干燥：将油温设定为1～1.5h升至38℃～40℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温2～3h。

10.由权利要求1-9任一项所述的制备方法制备得到的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂。

技术总结

本发明涉及一种注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂及其制备方法。其制备方法包括如下步骤：按规格称取甲泼尼龙琥珀酸钠和缓冲剂(或者称取甲泼尼龙琥珀酸钠、缓冲剂和乳糖)，用注射用水在小于50℃的水浴中搅拌溶解，澄清后，用氢氧化钠溶液调节pH至7.4‑7.8，用注射用水定容；(2)将步骤(1)所得溶液用微孔滤膜过滤后分装入西林瓶；(3)将步骤(2)中分装后的溶液进行冷冻干燥，即得所述注射用甲泼尼龙琥珀酸冻干粉针剂；所述冷冻干燥包括预冻、一次干燥和二次干燥，所述预冻阶段包括退火操作。用该方法制备的甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂中游离甲泼尼龙和总杂较少，可以大大提高药物的质量，同时降低冻干时间，提高生产效率。

技术研发人员：张茜;洪丽;付静;邓霞飞;唐维;刘红华;方智;田瀚;刘艳红

受保护的技术使用者：武汉人福药业有限责任公司

技术研发日：2020.02.24

技术公布日：2020.06.09