液体疗法(液体疗法机制)

每年，全世界至少有3.1亿患者接受腹部手术，手术过程中涉及液体输注管理。传统上,临床医生在围手术期给予大量静脉输液以纠正术前禁食和其他方面导致的液体丢失，麻醉药引起的血管舒张，出血和血管外积液，并增强组织氧的输送并维持尿量。多达60％的患者会发生隐形液体丢失。

在腹部手术期间进行的传统静脉内输液方案指在手术当天提供高达7升的液体，这种方案可能导致组织水肿和体重增加3至6公斤。一些小型试验表明，对液体进行更严格的限制可以减少并发症的发生和缩短住院时间,最近的共识支持限制性液体输注。限制液体输注以达到进出液的零平衡也是手术后恢复（ERAS）途径增强的关键组成部分,旨在促进大手术患者的早日康复。但是腹部手术期间和术后进行输液限制的证据尚不足,限制液体输入可能增加低血压的风险并减少肾脏和其他重要器官的灌注从而导致器官功能障碍,但静脉输液过多可能增加发生肺部并发症、急性肾损伤、败血症和伤口愈合不良的风险等。

由于目前最有效的静脉输液策略尚不明确,因此我们进行了腹部大手术限制性输液治疗与开放性输液治疗（RELIEF）试验，以比较术后并发症风险增加的患者中限制性输液治疗与较传统的（自由）输液治疗。我们的主要假设是，在接受此类手术的成年人中使用限制性液体疗法比采用开放性液体疗法可以导致较低的术后并发症和较高的无残生存率。

试验设计：RELIEF试验是一项国际性、随机、评估者设盲试验，比较了限制性静脉注射液方案和代表传统方案的开放性液体输注在腹部手术患者中的疗效。该试验的原理和设计已在之前进行了报道，该试验由澳大利亚国家卫生与医学研究委员会，新西兰卫生研究委员会，澳大利亚和新西兰麻醉师学院以及莫纳什大学资助。

患者选择和随机分组：研究中纳入的标准患者预期手术时间至少为2小时，预期住院时间至少为3天。手术后潜在高风险标准包括年龄至少70岁或患有心脏病、糖尿病、肾功能不全或病态肥胖。（有关增加的风险类别的详细信息，请参见补充附录。）如果患者接受急诊手术、肝切除术或小型手术（腹腔镜胆囊切除术）或肾功能处于晚期需要透析患者则将其排除在外。所有患者均提供书面知情同意书。

入组后，在手术当天，要求患者填写12个项目的《世界卫生组织伤残评估表》。然后将他们按1：1的比例随机分配给一个该试验组按区域排列，并通过基于Web的服务根据现场和计划的术后目的地（重症监护室或医院病房）进行分层。

试验治疗：开放性静脉输液方案旨在反映出腹部手术的传统补液方法。在麻醉诱导过程中，以每公斤体重10 ml的剂量输注大剂量的平衡盐晶体溶液，然后以每小时每公斤8 ml的输液标准直到手术结束。根据临床需要，围手术期输液量可在4小时后进一步降低。对于体重超过100千克的患者，以最大体重100kg为基础计算输液量。术后以每小时每公斤1.5毫升的剂量继续输液至少24小时,但如果有液体超负荷且无低血压的迹象,则可以减少该输注量，如果有低血容量或低血压的迹象，则可以增加该输注量。限制性静脉输液方案旨在提供零液体平衡。麻醉诱导伴随着静脉输液量不超过每公斤5毫升；除非使用目标导向设备（食道多普勒或脉搏波分析仪）指示，否则术前不得给予其他静脉输液。以每小时每公斤5毫升的输液量输注平衡盐晶体溶液，直至手术结束。术后以每小时每公斤0.8毫升的剂量继续静脉输液。可以按照针对开放输液组的共识调整术后输液，除了可以首先考虑使用血管加压药治疗低血压而无血容量不足的证据。限制性输液组输液量最初24小时内的输液总量预计约为开放性输液组的一半。两组均可以在手术中使用胶体或血液来代替失血。术后允许使用其他液体类型（其他晶体，葡萄糖或胶体）和电解质，以适应不同地区麻醉科使用偏好和血液生化结果。少尿不用作静脉注射液补充给药的指征。所有其他围手术期护理均根据当地的判断和实践进行。

设盲和数据质量：主治麻醉医生和大多数在病房照顾病人的医护人员都知道小组作业任务。所有负责主要结局指标评估的研究人员都不知道小组的任务分配。未参加试验的临床终点委员会成员以盲法裁定所有次要结局事件。委员会成员在试验期间对试验中心进行了访问，并进行了随机审核，数据质量委员会对数据的完整性和准确性进行了监控。一个独立的数据安全和监控委员会对试验的安全性进行了监控，其中包括对1632例患者进行随机分组后进行的正式中期分析结果的回顾。

测量和患者随访：对患者在入院期间和手术后长达1年进行随访。我们使用经过验证的15个项目的恢复质量量表（QoR-15）测量了每个患者的恢复质量。在第30天,检查所有患者的病历，并与患者联系以确定是否发生了主要或次要结局。研究人员整理了任何结果事件的原始文档。QoR-15和WHODAS问卷是在第30天重复一次，并在手术后3个月，6个月和12个月重复WHODAS调查表，以确定生存状况和新发残疾。术后30天内是否发生手术部位感染，肺炎或其他败血症并发症；长达90天的肾脏替代治疗；第一年的死亡情况参阅附录。

试验结果：主要结局是术后一年无残生存率。疾病被定义为健康状况的持续损害（持续≥6个月），通过WHODAS调查表的得分至少24分来衡量，这反映出残疾水平至少为25％（“疾病”之间的阈值点和“无疾病”）。WHODAS调查表由患者或由代理人（配偶或监护人）填写，如果患者无法完成。记录任何新的疾病发生的日期（见补充附录）。

次要结局指标为急性肾损伤、30天死亡率或严重脓毒症并发症（败血症，吻合口瘘，肺炎等）,血清乳酸水平（在6h和24h）,C反应蛋白峰值，输血，重症监护病房（ICU）和医院的住院时间，ICU的意外入院和恢复的质量。急性肾损伤的发生基于KDIGO指南诊断：分为1-3级，数值越高表明病情越严重。我们还记录了直至第90天内进行肾脏替代治疗的发生率。我们根据患者术后1天和3天的体液平衡调整了第1天和第3天的肌酐测量值。（请参阅补充附录）。

统计分析：我们在经过修改的意向性治疗人群中进行了所有分析，其中包括所有接受了随机麻醉和全麻诱导以进行合格手术的患者。除非他们撤回同意，否则在研究期间将对所有患者进行长期随访。在后一种情况下，在撤回同意书时对数据进行审查。以1年无残生存的预期概率为65％和I型错误为0.05，我们计算出2650名患者入组（对850次死亡或致残事件）需要提供90％的功效，才能使用对数秩检验来检测0.80的危险比。考虑到数据的丢失,样本量增加到2800名患者。指导委员会于2016年6月30日开会，讨论了数据质量委员会的审查结果以及应计的残疾发生率。通过随机分配2578名患者（1443名完整随访），发生了300例主要结局指标事件，其1年无残生存率的可能性大于预期的85％。因此，我们将样本量增加到3000（≥380个事件），以提供80％的功效来检测0.75的危险比。实际上，在该试验中观察到533个事件（无事件率82％），提供80％的功效来检测0.78的危险比。

我们使用Kaplan–Meier方法来计算主要结果的概率。直至发生的时间的危险比使用Cox比例风险模型评估两组之间的残疾或死亡情况，其中无事件患者的数据在最后一次接触之日进行审查，并根据Schoenfeld残差检验评估风险的比例（请参阅补充附录）。直到死亡或新的残疾开始为止的时间的分析方法类似。规模，我们使用对数二项式回归直接估算风险比，或者使用精确对数回归来近似估算这些值。两组中事件的发生率均小于10。在有关急性肾损伤的终点分析中，如果缺少这些值，我们使用了多次估算的体液平衡测量（请参阅补充附录）。将两组患者住院时间和住院时间的结果与Wilcoxon-Breslow-Gehan检验的使用进行了比较，数据以30天为依据，住院死亡时间最长。使用具有可靠标准误差的线性回归分析连续结果；如果值右偏，则首先进行对数转换；如果值左偏，则使用中位数回归。使用Holm-Bonferroni方法对所有次要结果采用事后控制多个测试的程序，其中期显著性水平为0.049，以说明中期分析。补充资料中提供了有关缺失数据的敏感性分析。

在亚组中分析了患者的数据，包括性别，年龄四分位数，试验中心（国家/地区）的位置，是否进行结直肠手术以及是否使用了目标导向设备。使用添加到Cox回归模型中的按协变量处理的术语，进行了跨亚组效果异质性的分析。

患者入组和随访：从2013年5月到2016年9月，在5个国家的47个中心中，共有5223名患者符合入组条件。在这些患者中，我们随机分配了3000名患者接受限制性液体方案（1501例患者）或自由液体方案（1499例患者）（补充附录中的表S1和图S1）。在这些患者中，有2983名（99.4％）符合修改后的有意治疗人群的入选标准（限制性液体中有1490，开放性液体治疗组中的1493）。每个区点的平均患者数为64（范围为1至227）。平均年龄为66岁，其中43％接受了结直肠手术，64％接受了癌症手术。基线时各组之间无显著差异（补充附录中的表1和表S2）。在接受随机分组的患者中，有2901名患者可以获得1年内无病生存率的结局数据（占96.7％）（表1和补充附录中的图S1）。

实验治疗：表2和补充附录中的表S3至S5列出了每组患者的输液量。手术期间，限制性液体输入组的输注速度为每小时每公斤6.5 ml（四分位范围为5.1至8.4），开放性输液组的输注速度为每公斤每小时10.9 ml（范围为8.7至13.5）。术后第1天，限制性液组的输液中位速率为每小时0.9毫升/千克（四分位范围，0.7至1.2），开放性输液组的输液中位数为1.5毫升/千克，每小时（四分位范围，1.2至1.7）。

针对的ERAS元素两组的临床改善结果无临床差异（补充附录中的表S6）。限制性液体组的患者比开放性液体组的患者更有可能接受升压药支持（P = 0.02），尿量较低（P

主要结局指标：每组中位随访时间为366天。限制性输液组的1年无病生存率为81.9％，而开放性液体输入组的1年无残疾生存率为82.3％（死亡或疾病的危险比为1.05；95％的置信区间为0.88至1.24；P = 0.61）（表3和图1，以及补充附录中的图S2）。限制性液体组中有267例患者死亡或持续性残疾（95例死亡和172例持续性残疾），261例患者（开放性输液组中有96例死亡和165例持续性残疾案例）。限制性液体疗法对无疾病生存风险的影响在各亚组中是一致的，包括计划使用目标导向设备（P = 0.37）,性别和国家除外，其中新西兰居民显示出明显的组间差异（图2）。附录中的表S8和S9分别提供了新西兰女性患者和居民的基线变量的分布。

次要观察指标：限制性输液组的124例患者（8.6％）发生了急性肾损伤，而开放性输液组的72例患者（5.0％）发生了急性肾损伤（P

限制性液体组的323例患者（21.8％）在手术后长达30天死亡或发生败血症，而开放性输液组的295例患者（19.8％）发生（P = 0.19）。限制性液体组中有245例患者（16.5％）发生手术部位感染，而开放性输液组中有202例患者（13.6％）发生手术部位感染（未经调整P = 0.02；经过多次比较调整后的统计学差异显著，P = 0.003） ）（表3和补充附录中的表S12）。其他无显著的组间差异（补充附录中的表3和表S6和S13）。

灵敏度分析在敏感性分析中，限制性输液组1年存活且无新发疾病的患者比例为81.4％，开放性输液组为83.3％（通过Cox回归分析，P = 0.13）；对疾病定义的修改并没有改变结果（补充附录中的表S14和S15以及图S3和S4）。调整随机化中使用的分段因子后，结果基本保持不变（补充附录中的表S16和S17）。

讨论：在这项评估接受腹部大手术的高危患者中无残生存率和严重并发症发生率的国际试验中，我们比较了静脉输液的限制性方案（旨在手术期间和术后24小时内达到零平衡）与开放性输液方案。在1年时，限制性液体疗法的无疾病生存率并不高于开放性液体输注。然而，限制性输液组的患者发生急性肾脏损伤的风险要比自由输液组的患者高得多。围术期静脉输液疗法可恢复和维持体内的水分，电解质和器官灌注，以达到体内平衡。在ERAS程序中通常推荐避免大量静脉输液。一些小型试验支持限制性液体疗法，但是，不适当的液体平衡输入方法可能有害，特别是液体管理不当（肾灌注不足导致急性肾损伤）或过度使用导致肾间质水肿。我们的发现可能解决了这种不确定性，因为我们发现以零平衡为目标限制静脉输液会增加急性肾损伤的风险。

腹部手术的静脉输液方案被分为限制性（每天 2.75升）。在我们的试验中，接受限制性液体治疗的患者术中输液量中位数1.7升，而在术后24h内输液中位数则为1.9升。开放性液体输入组的患者术中输液平均3升液体，在术后24小时内又接受了3.0升液体（与登记数据中记录的数量[24]和试验的汇总分析相似）。

在以前的研究中，限制性输液组术中输液量在1-2.7升之间，而开放性输液方案则为2.8-5.4升。目前的建议避免体重增加超过2.5公斤，这是我们试验中的大多数患者（包括开放性输液组组）的临界值，我们的发现不应被用来术中过度输液使用。它只是表明适度地开放性使用液体比限制使用更为安全。人们认为，液体引起的水肿会损害伤口的愈合，相比之下，我们发现限制性液体组的手术部位感染率更高，这可能是由于伤口或吻合口灌注不足所致，限制性液体输注会导致输注不可避免的低血压从而需要血管活性药物的使用。我们的实验有一定的局限性。显然，临床医生无法使用盲法使用静脉输液策略。盲法缺乏可能在实验中引起偏倚。24h后的液体管理无法有效控制。在第1至3天，许多患者无法称重。我们发现新西兰患者中限制性液体组的无残生存风险较低，该次要发现是基于少量事件，不能用基线不平衡来解释，因此可能是虚假或偶然的的。次要结果的某些结果可能是存在误差的，因为存在alpha级错误。但是，限制性液体组中急性肾损伤的风险非常高，并且在少尿和使用肾脏替代疗法的情况下是一致的。

总之，在接受腹部大手术并发症风险增加的患者中，限制性液体疗法与开放性液体疗法相比，无残生存率差异不是很明显。但是，限制性输液方案与较高的急性肾损伤的发生显著相关。

文章来源：Myles P S , Bellomo R , Corcoran T , et al. Restrictive versus Liberal Fluid Therapy for Major Abdominal Surgery[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 378(24):2263.