α羟丁酸脱氢酶(脱氢酶羟丁酸偏低)

一、脂质分解代谢

脂质分解代谢框架图

1. 脂质的吸收、消化与运输

① 正常人每天从食物中获取的脂质主要是三酰甘油，占90%，此外还有少量磷脂、胆固醇和一些游离脂肪酸。

② 它们从胃部开始消化，主要在小肠（十二指肠）完成消耗吸收。

③ 参与的酶类主要是胃分泌的胃脂肪酶和胰腺分泌的胰脂肪酶、磷脂酶A2、胆固醇酯酶和辅脂酶。胃脂肪酶使三酰甘油转变成2-单酰甘油，胰脂肪酶作用与之相同，并且需要辅脂酶帮助，辅酯酶被胰蛋白酶激活与脂肪酶以氢键连接，并通过疏水键与细小微团中的脂肪结合，将脂肪酶固定到油水界面层；磷脂酶A2水解磷脂的2位酯键，生成脂肪酸和溶血磷脂；胆固醇酯酶水解胆固醇产生游离胆固醇和脂肪酸。

2.脂肪动员

● 定义

储存于脂肪细胞中的脂肪，在3种脂肪酶作用下逐步水解为游离脂肪酸和甘油，释放入血液供其他组织利用的过程，称脂肪动员。

● 3种脂肪酶

激素敏感的甘油三酯脂肪酶（HSL）、脂解激素、抗脂解激素

激素对HSL的调控作用3.脂肪分解代谢

● 脂肪酸的活化

在脂肪酸进入线粒体中分解前，必须要活化为脂酰CoA。细胞内有两类活化脂肪酸的酶：内质网脂酰辅酶A合成酶，也称硫激酶，活化12个碳原子以上的脂肪酸；线粒体外膜也有脂酰CoA合成酶，活化4-10碳原子的脂肪酸。反应需ATP（相当于消耗2个ATP）供能。

● 脂肪酸的跨膜转运

① 活化的脂酰CoA必须先进入线粒体才能氧化，但已知长链脂酰CoA（10℃以上）是不能直接透过线粒体内膜的，因此活化的脂酰CoA要借助肉碱（Camitine）转运入线粒体内。该反应由肉碱脂酰转移酶（CAT-I和CAT-II）催化。

② 肉碱脂酰转移酶I和酶Ⅱ分别分布在线粒体外膜和内膜上，两者为同工酶。位于外膜的酶Ⅰ，促进脂酰CoA转化为脂酰肉碱，后者可借助线粒体内膜上的转位酶（或载体），转运到内膜内侧。

③ 然后，在酶Ⅱ催化下脂酰肉碱释放肉碱，后又转变为脂酰CoA。这样原本位于胞液的脂酰CoA穿过线粒体内膜进入基质而被氧化分解。

肉碱脂酰转移酶系统

● 脂肪酸的β氧化

① 活化。脂酰CoA合酶（脂肪酸硫激酶I）；线粒体外膜；消耗1个ATP，两个高能磷酸键。

② 氧化（脱氢）。脂酰CoA脱氢酶，FAD为辅酶，存在于线粒体中。催化脂酰CoAβ位脱下两个氢原子，转化为反式-Δ2-烯酰CoA，脱下的带一对电子的质子被FAD接受，生成的FADH2进入呼吸链再次氧化。

③ 水合（加水）。烯脂酰CoA水合酶（Enoyl-CoA hydratase），该酶具有广谱底物专一性，只对反式α，β双键进行加水反应，产物为L型羟脂酰CoA。

④ 氧化（再脱氢）。羟脂酰CoA脱氢酶，NAD+为其辅酶，具有高度立体异构专一性，只作用于L型底物。可将羟脂酰CoA氧化为β-酮脂酰CoA，接受H的NADH可进入电子传递链进一步氧化。

⑤ 断裂（硫解）。酮脂酰CoA硫解酶，需要辅酶A。其催化反应分两步，第一步是使底物β-酮脂酰CoA形成硫脂键，第二步是碳-碳键断裂，形成乙酰CoA的负碳离子中间体。

β氧化的一般过程

4.磷脂分解代谢

降解磷脂的酶称磷脂酶（Phospholipase），磷脂酶A1和A2分别切下磷脂分子1,2位的脂肪酸，磷脂酶C，D分别攻击磷脂分子3位磷酸基团左右的O-P键。磷脂分解产物脂肪酸直接进入线粒体氧化，而甘油和磷酸则进入糖代谢过程。

二、脂质合成代谢

脂质合成代谢框架图

1.脂肪酸合成途径

● 合成部位及方式

① 从头合成途径在细胞质中发生，一般合成16C原子以下的脂肪酸。

② 碳链延长途径在内质网和线粒体中发生，先合成16C的软脂酸再进行延长。

③ 双键合成发生于微粒体中。一般只在植物、微生物体内（必需脂肪酸：亚油酸、亚麻酸）。

● 从头合成途径的原料

乙酰CoA、NADPH、HCO3-。

● 原料活性形式

合成中只有一个C2物以乙酰CoA形式参与整个合成过程（“引物”），其余延伸的C2物均以丙二酸单酰CoA形式参与反应。

2.从头合成过程

● 乙酰CoA的转运

① 脂肪酸从头合成的原料乙酰CoA由糖代谢以及氨基酸代谢提供，但糖代谢产生的乙酰CoA并不能直接穿过线粒体内膜，因此需要经柠檬酸-丙酮酸穿梭间接进入基质。

② 柠檬酸转运，即柠檬酸-丙酮酸循环，由柠檬酸合酶催化，线粒体内的乙酰CoA与草酸乙酸缩合成柠檬酸，转运到线粒体外，然后胞浆中的柠檬酸裂解酶将其分裂为乙酰CoA和草酰乙酸

● 乙酰CoA羧化酶

① 乙酰CoA羧化酶由三个亚基组成，分别为生物素羧基载体蛋白（BCCP）、生物素羧化酶（BC）和羧基转移酶（CT），在动物细胞中是存在于同一条肽链上的多功能酶。生物素以共价键形式与BCCP结合，可以在BC和CT之间摆动，通过消耗ATP将来自CO2的羧基转移到乙酰CoA上形成丙二酸单酰CoA。

② 乙酰CoA羧化酶催化乙酰CoA和CO2（HCO3-）形成丙二酸单酰CoA（乙酰CoＡ的活化形式），反应不可逆，酶需生物素及Mn2+，是脂肪酸合成的限速步骤。

③ 调节：别构调节、状态调节、共价修饰、代谢物调节、激素调节

乙酰CoA羧化酶结构和作用特点

● 脂肪酸合酶

① 细菌和植物细胞中的脂肪酸合酶是一种多酶系统，含有6种酶蛋白和1分子酰基载体蛋白。

② 真菌和动物细胞中的脂肪酸合酶是一种多功能酶，是一二聚体，7种酶活1个ACP。

③ 其中，酰基载体蛋白（Acyl carrier protein，ACP）的辅基是磷酸泛酰巯基乙胺，辅基上的巯基（-SH）与脂酰基形成硫脂键，这样可以把脂酰基从一个酶反应转移到另一个酶反应。

● 软脂酸从头合成过程

① 启动：乙酰-CoA：ACP转移酶（乙酰转移酶）催化，先将乙酰CoA上的乙酰基转移到ACP上，然后再转移到脂肪酸合酶上，形成乙酰合酶，哺乳动物不经过乙酰-ACP中间体。

② 装载：丙二酸单酰CoA（丙二酰CoA）在丙二酸单酰-CoA-ACP转酰酶作用下合成丙二酰-ACP，这两个步骤便为脂肪酸合成准备好了原料。

③ 缩合：β-酮酰-ACP合酶催化将乙酰合酶的乙酰基转移到脱羧后的丙二酰CoA上，形成乙酰乙酰-ACP。

④ 还原：β-酮酰ACP还原酶，消耗NADPH将乙酰乙酰-ACP还原为D型产物D-α，β-羟丁酰-ACP。

⑤ 脱水：β-羟酰-ACP脱水酶催化β-羟丁酰-ACP转变为不饱和化合物，即α，β-反式-丁烯酰-ACP。

⑥ 还原：脂肪酸合成第一个循环的最后一步，形成4个碳的脂肪酸，其中两个碳来自乙酰CoA，另两个来自丙二酰CoA。而还原反应也发生在β位，同样需要NADPH，有烯酰-ACP还原酶催化，产物是连接在ACP上的四碳脂肪酸，接着可进行下一轮循环，代替第③步需要的乙酰-ACP。

⑦ 释放：经过七轮循环，就合成了软酯酰-ACP，在动物细胞中，软脂酸-ACP硫脂酶催化软酯酰-ACP水解释放软脂酸，并消耗1分子H2O。

3.合成代谢调节

① 脂肪酸进入线粒体的调控

② 心脏中脂肪酸氧化的调节

③ 激素对脂肪酸代谢的调节

④ 根据机体代谢需要的调控

⑤ 长时间膳食的改变导致相关酶水平的调整

三、酮体及固醇代谢

酮体及固醇代谢框架图1.酮体

● 合成

① 原料：乙酰CoA。

② 过程：两个乙酰CoA被硫解酶催化生成乙酰乙酰CoA。β-氧化的最后一轮也生成乙酰乙酰CoA。

乙酰乙酰CoA再与第三个乙酰CoA分子结合，形成3-羟基-3-甲基戊二酰CoA（HMG-CoA）。由HMG-CoA合酶（关键酶）催化。HMG-CoA被HMG-CoA裂解酶（HMG-CoAlyase）裂解，形成乙酰乙酸和乙酰CoA。

乙酰乙酸在β-羟丁酸脱氢酶（β-hydroxybutyrate dehydrogenase）的催化下，用NADH还原生成β-羟丁酸，反应可逆，注意此处为D-β-羟丁酸羟丁酸脱氢酶催化，不催化L-型底物。

乙酰乙酸自发或由乙酰乙酸脱羧酶催化脱羧，生成丙酮。

酮体合成过程

● 分解

β-羟基丁酸和乙酰乙酸的利用：

① 在肝外组织中，β-羟基丁酸在β-羟丁酸脱氢酶作用下脱氢成为乙酰乙酸；

② 乙酰乙酸在β-酮脂酰CoA转移酶作用下，从琥珀酸CoA转移1分子CoA-SH生成乙酰乙酰CoA；

③ 在硫解酶作用下分解成2分子乙酰CoA，然后进入TCA循环氧化。

丙酮的去路：通过呼吸排出；随尿液排出；转变成丙酮酸或乳酸，进一步分解或异生成糖。

酮体的利用过程

2.固醇

● 合成

① 合成场所：肝脏细胞基质。

② 合成原料：乙酰CoA。

③ 合成过程：乙酰CoA→甲羟戊酸→异戊二烯衍生物→（角）鲨烯→羊毛固醇→胆固醇

④ 关键步骤：甲羟戊酸的合成

3分子乙酰CoA依次在硫解酶、HMG-CoA合酶、HMG-CoA还原酶（限速酶）作用下合成羟甲戊酸。

胆固醇合成过程比较复杂，有近30步反应

整个过程可根据为3个阶段：

1）3-羟-3甲基戊二酸甲酰CoA（HMG-CoA）的生成

2）甲羟戊酸（mevalonic acid，MVA）的生成

3）胆固醇的生成

● 合成调节

对胆固醇代谢调节的主要靶点是其合成过程的限速酶——HMG-CoA还原酶，其调节方式包括可逆磷酸化、酶的降解和酶基因的表达调控，此外激素、胆固醇含量、环境因素、摄食状态等对其活性也有影响。