托伐普坦(托伐普坦)

容量超负荷和器官淤血是心衰患者住院的主要原因，尽管目前临床已使用利尿剂和扩血管药物治疗，很多患者出院时仍然存留器官淤血，患者再住院率和死亡率增高与器官淤血严重程度相关。增加现有利尿剂剂量并不能完全消除患者淤血，还可能导致肾功能不全和低钠血症。故我们需要继续寻找能更好消除心衰患者容量超负荷和器官淤血的新方法。

心衰患者动脉充盈不足可导致血管加压素(AVP)非渗透性分泌增多而引起水潴留、器官淤血和电解质紊乱，特别是低钠血症，故血管加压素受体拮抗剂如托伐普坦被开发出来。

托伐普坦是一种口服的选择性血管加压素V2受体拮抗剂，它在肾脏集合管阻断AVP介导的水的重吸收，促进了自由水的清除（水利尿）。托伐普坦2009年5月首先获得美国FDA批准上市，托伐普坦2011年9月获得中国药监局批准用于心衰、肝硬化和SIADH(抗利尿激素分泌不当综合征)所导致的低钠血症。托伐普坦作为治疗不同原因低钠血症的产品已得到普遍认可。中国的低钠血症临床试验心衰亚组证明托伐普坦在纠正心衰患者的低钠同时，也能显著降低患者的体重。托伐普坦是否能作为心衰容量超负荷患者一种新的利尿手段，尚未得到普遍认可，目前只有日本批准托伐普坦应用于这方面。本研究旨在用于拓展托伐普坦在中国的心源性水肿适应证，即心衰容量超负荷患者无论是否低钠，在常规利尿剂基础上连续7天口服15mg/d托伐普坦的有效性和安全性。

研究入选2012年8月~2013年7月间住院的使用现有利尿剂治疗后仍有体液潴留的充血性心力衰竭患者，采用随机、双盲、安慰剂平行对照试验方法，在常规治疗基础上联合托伐普坦15 mg或安慰剂治疗，连续7天。主要有效性评价指标为末次服药后体重与基线值对比的变化量；次要有效性评价指标为服药后心源性水肿临床症状的改善，包括下肢水肿、颈静脉怒张等的改善；药理学指标包括用药前后血清Na、K浓度的变化，24小时尿量、24小时摄水量以及体液净平衡等。安全性评价指标包括不良事件、实验室检查、生命体征的变化等。

共有244名患者纳入本研究，托伐普坦组124例，安慰剂组120例。两组受试者基线时在人口学特征、生命体征、体格检查、血钠水平以及心源性水肿临床症状等方面没有统计学差异，具有很好的可比性。

末次给药后，托伐普坦组的体重下降均值明显高于安慰剂组（-1.482±1.947kgvs.-0.540±1.506kg，P＜0.0001)；下肢水肿的改善率（85.71%）和消失率（68.37%）均高于安慰剂组（分别为68.48%和54.35%），P均＜0.01；颈静脉怒张消失率，托伐普坦组明显高于安慰剂组（40.82% vs.14.89%，P＜0.05）。

托伐普坦组的血清钠浓度变化量大于安慰剂组(1.621±3.098mmol/L，vs.-0.421±3.225mmol/L，P＜0.0001);本研究包含基线血清Na浓度12mmol/L；给药后所有测量时点，两组亦均无受试者血清Na浓度超过155mmol/L。两组血清钾浓度较基线均变化轻微，组间差异无统计学意义（P=0.4532）。托伐普坦组用药后24小时尿量、24小时摄水量均多于安慰剂组，组间差异有统计学意义（p）；托伐普坦组治疗期间的体液净平衡（24小时摄水量与24小时尿量之差）较基线有明显下降，变化量均范围为-550.42ml-101.14ml，安慰剂组则较基线变化轻微且无明显规律。托伐普坦组不良事件的发生率与安慰剂组没有明显差别。

本研究首次证明了中国充血性心力衰竭患者，无论血钠水平高低，在传统利尿剂基础上加用血管紧张素V2受体拮抗剂托伐普坦15mg/d，持续7天，能显著改善患者的容量超负荷和器官淤血症状，没有明显不良反应，也没有高钠血症发生。

本临床试验PI 张健教授

专家简介：张健

张健，医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师。现任国家心血管病临床医学研究中心副主任，中国医学科学院阜外医院心力衰竭中心主任。中国医师协会心力衰竭专业委员会主任委员、中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组副组长；中国病理生理学会心血管专业委员会理事和国际心脏研究会（ISHR）中国分会委员；北京医学会急诊医学分会副主任委员；海峡两岸医药卫生交流协会心血管病重症医学专委会副主任委员等。担任《中国循环杂志》常务编委以及《中华心血管病杂志》、《中华老年医学杂志》、《中国心血管病杂志》、《中西医结合杂志》、《中华临床医师杂志》等编委。