噻唑烷二酮类药物(噻唑烷酮类化合物)

噻唑烷二酮类药物(TZDs)是一类新型的增加胰岛素敏感性的药物，其开发历经了两代，第一代药物曲格列酮因其肝毒性，已被淘汰；目前应用的是第二代，主要有罗格列酮和吡格列酮。TZDs不仅能有效地保护胰岛β细胞功能，改善血糖，还具有心血管保护作用，并且有良好的安全性。

作用机理

TDZs与过氧化物酶体增殖物活化受体-Y(PPAI~Y)结合，可调节某些特定基因的转录。这些特定基因包括脂蛋白脂酶、脂酰辅酶A合成酶、脂酰辅酶A羟化酶、硬脂酰辅酶A羟化酶、硬脂酰辅酶A去饱和酶J、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合成酶、中链脂酰辅酶A脱氢酶、AP-2脂肪酸转运蛋白基因等，最终使血甘油三脂分解增加，使脂肪组织甘油三脂合成增加，刺激脂肪细胞分化，增强胰岛素细胞敏感性。TZDs作为PPAR~Y激动剂，与PPAR~Y结合后形成活性复合物，该复合物与调节胰岛素作用和脂质代谢效应分子的特异性基因反应元件结合，从而使这些基因被活化或被抑制。TZDs能特异性地改善胰岛素的作用和降低胰岛素抵抗，不仅能改善2型糖尿病患者的血糖控制状况和降低胰岛素抵抗，而且能改善胰岛素抵抗综合征的许多异常状况。

TDZs能改善葡萄糖代谢和脂代谢，使磷酸烯醇式丙酮酸酶、苹果酸激酶、葡萄糖激酶等糖代谢关键酶基因的转录增强，最终提高胰岛素敏感性。TZDs能显著抑制脂肪组织产生TNF-α，促进葡萄糖转运蛋白-4在骨骼肌中的表达，从而提高肌肉对胰岛素的敏感性。

TDZs对胰岛β细胞具有保护作用，可以增加胰岛的面积、密度和胰岛素的含量而不影响胰岛素的表达，并可抑制β

细胞的凋亡。

临床应用

TDZs是一类治疗2型糖尿病的新药，降低血浆葡萄糖水平的疗效肯定。自第二代TDZs问世以来，其独特的作用机制、良好的疗效和安全性成为治疗2型糖尿病的一线药物。

TDZs可以单独用于糖尿病的治疗，也可以与其他降糖药联合应用。TDZs可以增强其他降糖药物的疗效，罗格列酮和吡格列酮可以与磺酰脲类药物或双胍类药物联合应用，其降糖疗效均优于上述任一药物的单独应用，并且能减少它们的 剂量；而且罗格列酮还被批准与胰岛素合用，用于对胰岛素治疗效果不理想的2 型糖尿病患者。

TDZs临床安全性研究

TDZs对肝脏的影响：第一代TDZs药物曲格列酮因其结构中含有类似维生素E的基因，在体内会产生代谢产物――醌基，对肝脏会有一定毒性，因此曲格列酮在上市3年后即被美国FDA禁用。而罗格列酮和吡格列酮分子结构中不含有这个基因，因此具有良好的安全性。但从绝对安全的角度考虑，专家建议在开始服用TDZs前和服药期间应定期检测肝功能。对于活动性肝病或肝酶升高大于正常上限2．5倍者不推荐使用。

TDZs对体重的影响: TDZs的应用有可能导致体重的增加，并且与剂量有明显依赖关系，但这种上升有一定限度，有一个平台期。其导致体重增加可能是胰岛素敏感性改善的结果。其可能的机制是：①胰岛素敏感性增强，在良好控制血糖的同时，尿量减少，能量从尿中丢失亦相应减少；②抑制了胰岛素抵抗时脂肪分解大于合成的状态；③水钠潴留：对体重增加明显者应考虑有水钠潴留。

TDZs与水钠潴留：由于糖尿病本身是心力衰竭的高危因素。在TDZs治疗中应预防因水钠潴留而诱发心力衰竭。要特别警惕下列现象发生心力衰竭的可能性很大，包括： 体重增加>4kg；踝关节部位水肿超过1个月仍不消退；有活动性呼吸困难等出现。可以采用限钠、药物减量、小剂量使用利尿剂等措施治疗水肿。